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  調(diào)查表明，生物材料相關(guān)的感染占院內(nèi)獲得性感染的50%以上，平均感染率在5%左右，感染后死亡率高達(dá)10%。感染的發(fā)生機(jī)制如下：細(xì)菌在生物材料表面黏附，繁殖形成菌落，細(xì)菌分泌胞外基質(zhì)形成生物膜，生物膜釋放浮游菌體和毒素，最終導(dǎo)致感染的發(fā)生。其中細(xì)菌黏附是最初始也是最重要的步驟之一，因?yàn)橐坏┘?xì)菌發(fā)生從可逆黏附到不可逆黏附的轉(zhuǎn)變，將很難被清除。針對(duì)細(xì)菌黏附、細(xì)菌尸體和細(xì)菌生物膜難以清除的關(guān)鍵問(wèn)題，溫州醫(yī)科大學(xué)眼視光醫(yī)院王佰亮副研究員、南開(kāi)輝研究員和陳浩教授的研發(fā)團(tuán)隊(duì)依據(jù)溫敏型聚合物的相轉(zhuǎn)變特性構(gòu)建了一類可以可逆殺菌-釋放細(xì)菌的智能抗菌表面。

圖1. 溫敏型P(DMAEMA+-co-NIPAAm)聚合物刷的可逆殺菌-自清潔示意圖

圖2. 大腸桿菌和材料接觸培養(yǎng)24h清洗前后的死/活染色熒光圖（P3-7： DMAEMA+和NIPAAm摩爾比為3:7）

圖3. 溫敏型P(VCL-co-DMAEMA+-co-MPC)聚合物刷的可逆殺菌-自清潔示意圖

  如圖1和圖2所示，采用表面引發(fā)的可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合反應(yīng)技術(shù)，研究者首先構(gòu)建了聚(N-異丙基丙烯酰胺-(2-(二甲基氨基）-甲基丙烯酸乙酯) ) (P(DMAEMA+-co-NIPAAm) )二元共聚物，在37℃表面呈現(xiàn)一定的疏水性，細(xì)菌黏附并和季銨鹽組分作用被殺死，降低溫度到4℃后表面發(fā)生從疏水到親水的相轉(zhuǎn)變，使黏附的細(xì)菌被清除，通過(guò)四次黏附-釋放循環(huán)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該聚合物刷的溫度刺激響應(yīng)的殺菌-釋放細(xì)菌尸體可調(diào)控性。該研究巧妙地將溫敏性組分和殺菌組分復(fù)合于材料表面，基于相轉(zhuǎn)變實(shí)現(xiàn)了細(xì)菌的可控“吸附”和“釋放”，解決了目前大部分抗菌表面不能有效清除細(xì)菌尸體的關(guān)鍵問(wèn)題，通過(guò)簡(jiǎn)單的溫度調(diào)控實(shí)現(xiàn)材料的自清潔和殺菌功能的恢復(fù)（相關(guān)研究成果發(fā)表在ACS Applied Materials & Interfaces，2016, 8: 27207?27217）。在此基礎(chǔ)上增加親水性組分，如圖3所示，研究者構(gòu)建了N-乙烯基己內(nèi)酰胺-(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿)-(2-(二甲基氨基)-甲基丙烯酸乙酯) （P(VCL-co-DMAEMA+ -co-MPC) )三元共聚物，基于MPC的親水性顯著提高了表面的抗細(xì)菌黏附能力。通過(guò)對(duì)涂層組分的調(diào)控，增強(qiáng)了表面的在自清潔能力，使溫敏性釋放功能具有更高的可重復(fù)性(相關(guān)研究成果發(fā)表在Biomaterials Science, 2016, 4: 1731-1741，封面報(bào)道，并被中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)評(píng)選為“2016年度中國(guó)眼科十大創(chuàng)新成就”）。

圖4. 以膠束為納米藥物載體利用層層自組裝技術(shù)構(gòu)建細(xì)菌響應(yīng)性智能抗菌表面

  生物材料發(fā)生細(xì)菌感染后周圍的微環(huán)境會(huì)發(fā)生很大的變化，出現(xiàn)pH值降低、細(xì)菌釋放的毒力因子和多種酶等。依據(jù)細(xì)菌微環(huán)境的變化構(gòu)建的抗菌響應(yīng)型表面更具優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)在國(guó)際上已經(jīng)成為研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。如圖4所示，研究者成功構(gòu)建了細(xì)菌感染微環(huán)境響應(yīng)性的智能抗菌表面，首先合成了甲氧基聚乙二醇-聚（ε-己內(nèi)酯）-殼聚糖的嵌段共聚物（MPEG-PCL-CS），制成膠束的過(guò)程中負(fù)載疏水性抗生素，然后和聚丙烯酸（PAA）進(jìn)行層層自組裝，制備的納米藥物負(fù)載體系表現(xiàn)出明顯的pH值響應(yīng)性和細(xì)菌響應(yīng)性藥物釋放。該研究的針對(duì)細(xì)菌感染的微環(huán)境特點(diǎn)，構(gòu)建了對(duì)細(xì)菌感染自衛(wèi)機(jī)制的載藥體系，因此提高了藥物傳遞的“靶向性”，在提高抗菌效率和抑制細(xì)菌耐藥性方面具有重要意義（相關(guān)研究成果發(fā)表在Journal of Materials Chemistry B, 2017, 5: 1498-1506）。