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  基因治療在攻克威脅人類健康的重大疾病，如癌癥、帕金森癥等方面已經(jīng)展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。但構(gòu)成基因的核酸分子在遞送過程中非常容易被對應(yīng)酶降解，缺乏高效的基因載體材料已成為基因治療的最大障礙。最近，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院郭天瑛教授課題組提出了一種將廉價(jià)小分子聚乙烯亞胺成功轉(zhuǎn)化為高效、安全核酸載體的新方法，該方法對其它聚陽離子的修飾同樣適用，為其它研究者的工作提供了很好的借鑒意義。相關(guān)成果發(fā)表于業(yè)界龍頭期刊《美國化學(xué)會志》(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 5102-5109)。郭天瑛為該文章通訊作者，博士研究生劉帥為第一作者。

  基因是具有遺傳效應(yīng)的DNA片段，基因治療是通過糾正患病細(xì)胞基因缺陷或者調(diào)控細(xì)胞內(nèi)特定蛋白因子的表達(dá)而發(fā)揮作用。但是人體內(nèi)含有DNA酶，單獨(dú)的DNA很容易被相應(yīng)的酶降解，因此需要基因載體將需要治療的基因包裹起來，防止酶的降解；被包裹的基因到達(dá)細(xì)胞質(zhì)之后，這一基因載體需要將核酸分子釋放出來，讓其表達(dá)。

  高分子量聚陽離子是目前應(yīng)用最為廣泛的基因載體之一，但其高細(xì)胞毒性限制了臨床應(yīng)用，且其本身帶有大量正電荷，在人體血清中容易吸附帶負(fù)電的血清蛋白發(fā)生聚集，從而被排出體外。醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用呼喚開發(fā)基于低毒小分子聚陽離子的基因載體材料，但一直以來這項(xiàng)研究進(jìn)展緩慢。小分子聚乙烯亞胺，由于其細(xì)胞毒性低，非常廉價(jià)易得，在核酸載體應(yīng)用方面受到越來越多的關(guān)注，但其在干細(xì)胞和原代細(xì)胞方面，展現(xiàn)出極低的轉(zhuǎn)染效率，不能達(dá)到基因治療的效果。因此，亟待開發(fā)一種新型聚陽離子基因載體材料，應(yīng)用在這些功能細(xì)胞中。

  通過研究，郭天瑛課題組發(fā)現(xiàn)，小分子聚陽離子的轉(zhuǎn)染效率明顯低于其對應(yīng)的高分子量聚陽離子，這很大程度上是因?yàn)樗鼈儗NA的作用力不夠強(qiáng)，壓縮DNA不夠緊密。郭天瑛課題組嘗試在小分子聚乙烯亞胺上修飾一種生物體內(nèi)可還原的鋅配位二甲基吡啶胺(Zn-DPA)衍生物，得到高效安全的聚合物Zn-PD。

  “人體DNA中含有大量磷酸酯組分，與Zn-DPA衍生物具有非常強(qiáng)的相互作用，用Zn-DPA衍生物修飾小分子聚乙烯亞胺，得到的Zn-PD作為基因載體可以有效增強(qiáng)DNA壓縮能力；另一方面，細(xì)胞膜包含大量的磷脂雙分子層，與Zn-DPA衍生物之間的強(qiáng)相互作用可以促進(jìn)復(fù)合物的細(xì)胞內(nèi)吞，這大大提升了Zn-PD轉(zhuǎn)染率。”郭天瑛介紹，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Zn-PD不僅在常規(guī)細(xì)胞系，還在干細(xì)胞和原代細(xì)胞中展現(xiàn)出高于商業(yè)化轉(zhuǎn)染試劑Xfect和PEI25k 1-2個(gè)數(shù)量級的轉(zhuǎn)染效率。該方法成功將廉價(jià)的小分子聚乙烯亞胺轉(zhuǎn)化為低毒高效的核酸載體材料，并且對其它類別的聚陽離子載體材料修飾具有重要的借鑒意義。

  上述研究得到了國家自然科學(xué)基金委、教育部和南開大學(xué)博士生創(chuàng)新計(jì)劃的資助。

  論文鏈接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b13337