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  近日，浙江大學(xué)光電學(xué)院錢駿教授課題組和香港科技大學(xué)唐本忠院士課題組合作，首次將聚集誘導(dǎo)發(fā)光（Aggregation-inducedEmission, AIE）納米探針應(yīng)用于短波紅外(short-wave infrared,SWIR)熒光顯微功能成像。實(shí)現(xiàn)了活體小鼠腦部血管的高時(shí)空分辨成像，對(duì)小鼠腦部的血栓進(jìn)行了實(shí)時(shí)觀察，并對(duì)小鼠腫瘤高通透性和滯留效應(yīng)（EPR）進(jìn)行了有效探測(cè)。這一成果近期發(fā)表在《Advanced Materials》（IF=19.791）上，香港科技大學(xué)的博士后齊跡和浙江大學(xué)的碩士研究生孫超偉為該論文的共同第一作者。

  SWIR 波段的范圍一般定義為 900-1700 nm，雖然 SWIR 光對(duì)人眼來(lái)說(shuō)是不可見的，但是這個(gè)波段的光能以與可見光類似的方式和物體互相作用。因此，通過(guò) SWIR 探測(cè)器（如InGaAs相機(jī)）的采集，SWIR圖像可以與可見光圖像一樣具有圖像分辨率和細(xì)節(jié)等。SWIR 成像技術(shù)早前主要應(yīng)用于軍事監(jiān)視和軍事偵察領(lǐng)域。與可見波段的光相比，SWIR 光在生物組織中的散射較小，因此 SWIR 熒光生物成像有利于提高成像的深度和空間分辨率；此外，生物組織在 SWIR 波段的自發(fā)熒光相對(duì)較小，從而可以提高成像的信噪比�；诖�，近年來(lái)研究者們展開了一系列的 SWIR 熒光生物成像研究，實(shí)現(xiàn)了對(duì)活體生物樣本的深層和功能性成像。然而，目前 SWIR 熒光生物成像仍存在著一些不足，譬如：SWIR 熒光探針的種類較少，且其熒光量子效率普遍不高；已報(bào)道的 SWIR 熒光生物成像技術(shù)主要是對(duì)宏觀的活體生物樣品進(jìn)行寬場(chǎng)成像研究，缺乏高時(shí)空分辨的顯微成像系統(tǒng)和相關(guān)的應(yīng)用。

  我們知道，傳統(tǒng)的有機(jī)染料在單分子形式分散時(shí)可以表現(xiàn)出很好的發(fā)光性能，但在聚集后就會(huì)由于“聚集導(dǎo)致猝滅”（Aggregation-caused quenching, ACQ）現(xiàn)象而減弱發(fā)光或完全不發(fā)光。2001年，唐本忠院士首次提出了具有中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“聚集誘導(dǎo)發(fā)光（Aggregation-induced emission, AIE）”概念。經(jīng)過(guò)十幾年的潛心鉆研，唐院士團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域取得了重大原創(chuàng)突破，并獲得了2017年度國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。AIE 染料分子在聚集或變成固態(tài)時(shí)，其發(fā)光效率不但不會(huì)降低，反而會(huì)得到顯著的提高，因此在生物熒光成像領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用前景。然而，之前報(bào)道的 AIE 分子，其熒光通常位于可見光波段，限制了其在 SWIR 熒光深層生物成像中的進(jìn)一步應(yīng)用。

  在該工作中，研究團(tuán)隊(duì)制備合成了一種在近紅外波段發(fā)光的 AIE 分子 TQ-BPN，它在溶液狀態(tài)下發(fā)光較弱，但在聚集狀態(tài)下發(fā)光增強(qiáng)，表現(xiàn)出非常典型的 AIE 效應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)而用一種安全無(wú)毒性的雙極性分子（Pluronic F-127）對(duì) TQ-BPN 進(jìn)行包覆，獲得了在水中具有較好分散性的 AIE 納米探針。它在 700-1200 nm 波段具有很高的熒光發(fā)射強(qiáng)度，量子效率達(dá)到了13.9%。有趣的是，盡管該納米探針的熒光發(fā)射波段只有一部分位于 SWIR 波段，但僅是這一部分的熒光量子效率（2.8%），就已高出了目前報(bào)道的大多數(shù) SWIR 熒光有機(jī)染料。得益于 AIE 納米探針良好的生物親和性、抗光漂白性和在 SWIR 波段的高熒光發(fā)射效率，研究團(tuán)隊(duì)以635 nm激光作為激發(fā)光源，采用 InGaAs 相機(jī)作為熒光探測(cè)器，在活體小鼠身上實(shí)現(xiàn)了低功率密度（1 mW/cm2）光激發(fā)下的長(zhǎng)時(shí)間（12小時(shí)）、高空間分辨率（0.27mm）血管造影（圖1）。

圖1

  為了拓展 SWIR 熒光成像技術(shù)在顯微觀察中的應(yīng)用，研究團(tuán)隊(duì)自主搭建了一套 SWIR 熒光顯微成像系統(tǒng)（已申請(qǐng)專利），以635 nm激光作為激發(fā)光源，實(shí)現(xiàn)了對(duì)活體小鼠腦部血管的大深度（800微米）、高時(shí)間分辨率（25幀每秒）和高空間分辨率（2.6微米）成像（圖2）。

圖2

  腦血管疾病一直備受關(guān)注，其中腦部血栓是造成腦梗死最常見的類型，了解腦部血栓的形成過(guò)程顯得尤為重要。研究團(tuán)隊(duì)從血液動(dòng)力學(xué)和腦部血栓形成方面展開了功能性成像研究：實(shí)現(xiàn)了對(duì)活體小鼠腦部毛細(xì)血管的血液流速探測(cè)，進(jìn)而通過(guò)光化學(xué)誘導(dǎo)缺血在活體小鼠腦部精確制造了血栓，并用 SWIR 熒光顯微成像技術(shù)清晰地觀測(cè)到了這一形成過(guò)程（圖3）。

圖3

  癌癥一直是困擾著全人類的疑難雜癥，而腫瘤的早期診斷對(duì)癌癥的治療具有非常重要的意義，一定程度上可以有效避免腫瘤的進(jìn)一步惡化進(jìn)而大大提高癌癥的治愈率。腫瘤的高滲透性和滯留（EPR）效應(yīng)是指腫瘤組織相對(duì)于正常組織而言，血管更加豐富，且血管壁間隙較大，致使許多正常血管不能透過(guò)的物質(zhì)具有較高的通透性和滯留性。EPR 效應(yīng)的檢測(cè)，對(duì)腫瘤的早期探測(cè)具有重要意義。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)同時(shí)具有早期腫瘤和晚期腫瘤的小鼠模型，利用SWIR 熒光顯微成像技術(shù)對(duì)兩種腫瘤的 EPR 效應(yīng)展開了研究，實(shí)時(shí)、清晰地觀測(cè)到早期腫瘤的EPR效應(yīng)要更顯著于晚期腫瘤（圖4），對(duì)腫瘤的早期診斷具有重要指導(dǎo)意義。

圖4

  基于 AIE 納米探針的 SWIR 熒光顯微成像技術(shù)為腦血管疾病的探測(cè)、癌癥的早期診斷以及其他疾病的病理性研究擴(kuò)展了新思路，對(duì)生物醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究具有非常重要的意義。

  該研究工作獲得了科技部973項(xiàng)目和浙江省杰出青年科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。浙江大學(xué)系統(tǒng)神經(jīng)與認(rèn)知科學(xué)研究所的奚望博士，浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院的博士研究生阿卜杜熱合曼和南通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的趙新元博士共同參與了本課題的研究。

  論文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201706856/full