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  近日，華南理工大學(xué)王均教授團(tuán)隊找到一種能夠高效遞送CRISPR/Cas9進(jìn)入巨噬細(xì)胞進(jìn)行基因編輯的納米遞送系統(tǒng)，該成果以“Targeting of NLRP3 inflammasome with gene editing for the amelioration of inflammatory diseases”為題在線發(fā)表在國際著名期刊Nature Communications雜志。

  CRISPR/Cas9，全稱規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)序列/CRISPR相關(guān)蛋白9，是一種通過RNA引導(dǎo)Cas9核酸酶對外源遺傳物質(zhì)進(jìn)行切割的細(xì)菌適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。以最常用的化膿性鏈球菌來源的SpCas9系統(tǒng)為代表，SpCas9核酸酶通過一個gRNA識別基因組中5’-NGG-3’的PAM區(qū)對特定的DNA靶位點(diǎn)進(jìn)行切割，引起非同源末端連接（NHEJ）或同源重組（HR）DNA修復(fù)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對特定基因位點(diǎn)的編輯。目前基于CRISPR/Cas9的基因治療方法已被成功用于多種單基因/多基因遺傳疾病、腫瘤和病毒感染性疾病的基因治療嘗試，超過20種CRISPR/Cas9相關(guān)的臨床治療實(shí)驗(yàn)在陸續(xù)展開。但是，如何將CRISPR/Cas9高效遞送到體內(nèi)的細(xì)胞中進(jìn)行基因編輯是目前亟待解決的問題。

  王均教授團(tuán)隊之前發(fā)展了一種基于FDA批準(zhǔn)藥用的聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）或者聚乙二醇-聚乳酸/乙醇酸嵌段聚合物（PEG-PLGA），通過摻入陽離子脂質(zhì)，按照雙乳化法制備的陽離子脂質(zhì)輔助的聚合物納米顆粒（Cationic Lipid-Assisted polymeric Nanoparticles, CLAN），通過CLAN納米顆�？梢杂行нf送siRNA進(jìn)入腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞發(fā)揮基因沉默功能。

  為了實(shí)現(xiàn)對CRISPR/Cas9的體內(nèi)高效遞送，王均教授團(tuán)隊對CLAN做了進(jìn)一步的改進(jìn)。首先，團(tuán)隊成員制備了一系列具有不同特性的CLAN納米顆粒庫，并通過體內(nèi)篩選從中找到能夠高效遞送CRISPR/Cas9進(jìn)入巨噬細(xì)胞的CLAN納米顆粒。隨后，王均教授團(tuán)隊利用篩選的CLAN納米顆粒將Cas9 mRNA和靶向NLRP3基因的gRNA（mCas9/gNLRP3）高效遞送到小鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞中，通過敲除NLRP3基因，抑制NLRP3炎癥小體被多種炎癥刺激劑活化，成功實(shí)現(xiàn)對小鼠敗血癥、腹膜炎以及II型糖尿病的預(yù)防或治療。該研究成果找到了一種能夠高效遞送CRISPR/Cas9進(jìn)入巨噬細(xì)胞進(jìn)行基因編輯的納米遞送系統(tǒng)，為巨噬細(xì)胞功能干預(yù)和相關(guān)疾病治療提供了新的技術(shù)手段，同時王均教授團(tuán)隊正在努力對CLAN做后續(xù)的改進(jìn)，以解決針對更多細(xì)胞的體內(nèi)CRISPR/Cas9遞送難題。

  論文的共同第一作者是許從飛博士和魯紫東博士，通訊作者是王均教授，華南理工大學(xué)為論文的第一單位。該研究得到了科技部重大研發(fā)計劃項(xiàng)目（2017YFA0205601）、廣東省引進(jìn)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊項(xiàng)目（2017ZT07S054）以及國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-06522-5