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  自上世紀(jì)30年代起，抗生素的發(fā)現(xiàn)挽救了無數(shù)人的生命。然而近年來，由于對(duì)抗生素的不當(dāng)使用導(dǎo)致病菌耐藥性的急劇滋生，可以對(duì)抗多種抗生素的“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)，迫切需要我們開發(fā)可對(duì)抗多重耐藥菌的新型抗菌藥物。通過破壞細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)膜的抗菌肽（AMP）被認(rèn)為是可以在“后抗生素時(shí)代”與超級(jí)細(xì)菌作斗爭(zhēng)的潛在新藥。然而人工合成的抗菌肽雖然具有優(yōu)異的抗菌活性，但往往具有較高的哺乳動(dòng)物細(xì)胞毒性和較低的選擇性，阻礙了它們?cè)谏镝t(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。為了彌補(bǔ)其不足，西北工業(yè)大學(xué)黃維院士團(tuán)隊(duì)李鵬教授課題組近期通過點(diǎn)擊化學(xué)設(shè)計(jì)和合成了一類具有高選擇性的陽離子抗菌肽多糖聚合物，可以在保持與原有抗菌多肽相當(dāng)?shù)目咕钚缘耐瑫r(shí)，大大降低溶血毒性。此外，該肽多糖聚合物還具有不誘導(dǎo)病菌耐藥性、低細(xì)胞毒性等優(yōu)點(diǎn)，并且在一個(gè)小鼠急性全身細(xì)菌感染膿毒癥模型中展現(xiàn)了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景。這一成果近期發(fā)表在Biomacromolecules上（DOI：10.1021/acs.biomac.9b00179）。

  為了克服傳統(tǒng)合成抗菌多肽的高毒性和較低選擇性等問題，李鵬教授課題組關(guān)注和研究存在于微生物細(xì)胞壁中的肽聚糖及其模擬物（肽多糖），并取得了系列成果（Adv. Mater., 2012, 24(30): 4130-4137、Polym. Chem., 2017, 8(7): 3788-3800）。本研究中，科研人員合成了一系列具有不同疏水和親水（陽離子）氨基酸比例的、不同葡聚糖分子量的以及不同接枝度的肽多糖聚合物。這些肽多糖聚合物分子與微生物細(xì)胞壁中的肽聚糖結(jié)構(gòu)相似，具有優(yōu)異的廣譜抗菌性能，對(duì)革蘭氏陽性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌）、革蘭氏陰性菌（大腸桿菌、銅綠假單胞菌）以及真菌（白色念珠菌）具有廣譜的抗菌性能（最小抑菌濃度31.25-250 μg·mL^-1）。另外，所接枝的多肽分子由N-羧基-α-氨基酸酐（NCA）陰離子開環(huán)聚合法制備，接枝過程由巰基-烯（Thiol-ene）點(diǎn)擊化學(xué)實(shí)現(xiàn)，其方法簡(jiǎn)單便捷、可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的模塊化制備（圖1）。

圖1.Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％肽多糖的合成及抗菌作用。（來自Biomacromolecules）

  本研究中，生物活性綜合評(píng)價(jià)最好的肽多糖Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％，在保持與原有抗菌多肽相當(dāng)?shù)目咕钚?MIC = 31.25 μg·mL^-1)的同時(shí)，大大降低了溶血活性，擁有高達(dá)222的選擇性，是對(duì)應(yīng)抗菌多肽的200多倍。

圖2. 不同濃度下的溶血活性:（a）抗菌多肽及系列抗菌肽多糖，（b）葡聚糖，（c）抗菌肽多糖，（d）抗菌多肽。（來自Biomacromolecules）

  除了優(yōu)秀的抗菌活性、較低的溶血毒性與優(yōu)秀的選擇性外，Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％相比傳統(tǒng)抗生素（阿米卡星），不易誘導(dǎo)MRSA的耐藥性（圖3），并且對(duì)小鼠成肌細(xì)胞（C2C12）表現(xiàn)出良好的生物相容性（圖4）。

圖3. 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在多次亞MIC暴露下對(duì)不同抗菌物質(zhì)（阿米卡星、Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％）MIC的變化。（來自Biomacromolecules）

圖4 體外生物相容性研究（a）細(xì)胞增殖試驗(yàn)，小鼠成肌細(xì)胞（C2C12）在不同劑量的Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％存在下培養(yǎng)1、3和5天（b）相對(duì)于對(duì)照組的活力百分比；（c）DMEM（對(duì)照）或在1000 μg·mL^-1 Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％存在下孵育的小鼠成肌細(xì)胞（C2C12）在第1、3和5天的LIVE / DEAD熒光圖像（比例尺：200μm）。（來自Biomacromolecules）

  另外，在本研究中，研究人員還通過一個(gè)小鼠急性全身細(xì)菌感染膿毒癥模型展現(xiàn)了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景。研究表明，肽多糖Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％能有效地阻止膿毒癥的感染（圖5）。

圖5 Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％在細(xì)菌性膿毒癥中的治療功效（a）小鼠的Kaplan-Meier生存分析，每組9只，用200 μL 10⁸ CFU·mL^-1的大腸桿菌腹腔注射，然后給予200 μL生理鹽水或Dex_L-g-K_12.5F_12.5-50％（250 μg·mL^-1）（b）9只存活小鼠的6天體重變化（c）注射后48小時(shí)存活小鼠體重變化（d）實(shí)驗(yàn)8小時(shí)后小鼠器官比較 （使用單因素方差分析和多重比較計(jì)算統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）（** p <0.01）。（來自Biomacromolecules）

  南京工業(yè)大學(xué)碩士研究生陳赟是該成果的第一作者，李鵬教授為通訊作者。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC1105402和2017YFA0207202）、國(guó)家自然科學(xué)基金（21875189）、江蘇省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（BE2017740）等基金的資助。

  全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.biomac.9b00179