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  抗菌肽（AMPs）由于其快速作用，廣譜活性和不易產(chǎn)生耐藥性而在最近引起了極大的關(guān)注。然而，抗菌肽在治療胞內(nèi)病原體感染中的成功應(yīng)用仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)樗鼈儽患?xì)胞攝取的效率很低。

  近日，香港中文大學(xué)Michael K. Chan教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了在蘇云金芽孢桿菌中形成的亞微米大小的Cry3Aa蛋白質(zhì)晶體顆�？梢宰鳛樗幬镙d體靶向遞送抗菌肽至巨噬細(xì)胞中用于治療胞內(nèi)的利什曼原蟲感染。研究人員首先發(fā)現(xiàn)這些天然的Cry3Aa蛋白晶體顆粒能夠特異性地被巨噬細(xì)胞快速攝�。▓D1）。之后，研究人員選取了一種具有抗利什曼原蟲活性的dermaseptin S1 （DS1）作為模式抗菌肽。得益于Cry3Aa蛋白晶體內(nèi)部大量暴露的帶負(fù)電的氨基酸殘基 （圖1），帶正電的抗菌肽能夠很容易地被包封到Cry3Aa蛋白晶體中 （Cry3Aa-DS1）。實(shí)驗(yàn)表明，Cry3Aa蛋白晶體有效促進(jìn)了DS1的細(xì)胞攝取及其在巨噬細(xì)胞溶酶體中的聚集（圖2）。

圖1. （A）Cry3Aa蛋白結(jié)構(gòu)顯示大量表面暴露的谷氨酸和天冬氨酸殘基（紅色）以及它們?cè)诰w內(nèi)部形成的負(fù)電通道。（B）Cry3Aa蛋白晶體的巨噬細(xì)胞特異性攝取。

圖2. Cry3Aa蛋白晶體介導(dǎo)的抗菌肽DS1的胞內(nèi)遞送和溶酶體聚集。

  體外功能實(shí)驗(yàn)表明Cry3Aa蛋白晶體介導(dǎo)的DS1抗菌肽的胞內(nèi)遞釋可以有效地殺死原代巨噬細(xì)胞內(nèi)的病原蟲（圖3）。隨后，研究人員進(jìn)一步在皮膚利什曼原蟲小鼠感染模型中評(píng)估了該系統(tǒng)的效率。結(jié)果表明，裝載了DS1抗菌肽的Cry3Aa蛋白晶體可以明顯減緩感染的進(jìn)程（圖3）。另外，體外溶血實(shí)驗(yàn)以及小鼠毒性實(shí)驗(yàn)均表明，該Cry3Aa蛋白晶體沒有明顯的溶血活性和體內(nèi)毒性。

圖3.（A）L.amazonesis 和 (B) L.donovani病原蟲感染的小鼠原代巨噬細(xì)胞中的抗胞內(nèi)利什曼原蟲活性。（C）和（D） 小鼠感染模型顯示Cry3Aa-DS1的體內(nèi)抗利什曼原蟲活性。

  該工作是首次將天然Cry蛋白晶體作為藥物載體用于抗菌肽的胞內(nèi)遞送。該新型遞釋系統(tǒng)具有巨噬細(xì)胞特異性，良好的生物相容性和高抗菌肽親和性等特點(diǎn)，為抗菌肽在治療巨噬細(xì)胞內(nèi)病原體感染方面提供了新的可能。相關(guān)結(jié)果已于近期以“Targeted delivery of antimicrobial peptide by Cry protein crystal to treat intramacrophage infection“為題發(fā)表于《Biomaterials》雜志。

  文章第一作者為香港中文大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院以及新型生物材料研究中心的博士生楊藻鋒，通訊作者為Marianne Lee研究員和Michael K. Chan教授。該工作得到了香港理工大學(xué)周銘祥教授的大力支持。該工作受香港研究資助局卓越學(xué)科領(lǐng)域計(jì)劃，香港中文大學(xué)以及香港理工大學(xué)的資金支持。

  文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961219303850