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  肝纖維化是一種伴隨所有形式的慢性肝病產(chǎn)生的病理特征，表現(xiàn)為肝臟中過度沉積的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）。目前的研究已經(jīng)證實(shí)了肝纖維化的可逆性，對肝纖維化進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)治療，能減少向肝功能衰竭、肝硬化和肝癌的惡化進(jìn)展，具有重大意義。并且已有許多藥物表現(xiàn)出潛在的抗纖維化活性，然而由于藥物本身的溶解性、靶向性等因素，其體內(nèi)功效和安全性受到限制。肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell, HSCs）是存在于肝竇Disse空間的一種貯留非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，是肝纖維化時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)的主要來源，對于肝纖維化發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。因此，靶向HSCs的高效納米藥物遞送系統(tǒng)一直是抗肝纖維化治療的研究熱點(diǎn)。課題組在前期的研究工作中探索了靶向HSCs的化學(xué)/基因藥物療法（chemogene therapy）協(xié)同治療肝纖維化（J. Control. Release 2018, 283, 113）。隨著研究，課題組發(fā)現(xiàn)在Disse空間中過度沉積的纖維化基質(zhì)（主要是I型膠原蛋白），也會作為一種遞送屏障，嚴(yán)重阻礙納米制劑向HSCs的有效遞送。

  針對這一問題，中國藥科大學(xué)姜虎林教授課題組在本研究中報(bào)道了一種具有基質(zhì)滲透性和HSCs靶向性的雙重功能的 “nanodrill”納米遞送系統(tǒng)（CRM/NIL）。該體系通過對聚合物納米粒（PLGA-PEG）進(jìn)行修飾，引入I型膠原酶（Collagenase I）和視黃醇（Retinol）。到達(dá)肝竇后，遇到I型膠原蛋白屏障，納米載體CRM表面修飾的I型膠原酶能有效降解細(xì)胞周圍過度沉積的膠原蛋白，從而促進(jìn)它們在細(xì)胞外基質(zhì)中的滲透；隨后，表面修飾的視黃醇可以促進(jìn)CRM進(jìn)一步有效識別并靶向HSCs；最終，實(shí)現(xiàn)HSCs的高效靶向、增強(qiáng)攝取。

  這項(xiàng)工作表明具有雙重功能的CRM是肝纖維化藥物遞送的有效載體，并且首次證明了修飾I型膠原酶可以促進(jìn)納米載體在纖維化肝臟中的滲透和蓄積，是構(gòu)建更高效的靶向HSCs納米藥物遞送系統(tǒng)的新策略。

（A）聚合物膠束制備示意圖，（B）聚合物膠束體內(nèi)過程示意圖。

  以上相關(guān)研究成果以“Extracellular matrix-penetrating nanodrill micelles for liver fibrosis therapy”為題發(fā)表在國際期刊《Biomaterials》（IF：10.273）上。課題組成員碩士畢業(yè)生范倩倩和碩士研究生張程璐為共同第一作者。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119616