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  國際權(quán)威期刊Nature Chemistry 于3月9號在線發(fā)表了南京大學(xué)朱俊杰教授課題組，西安交通大學(xué)徐鋒教授課題組，湖南大學(xué)譚蔚泓院士課題組等單位的合作研究成果《A programmable polymer library that enables the construction of stimuli-responsive nanocarriers containing logic gates》。

  腫瘤微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥息息相關(guān)，是腫瘤診斷和預(yù)后的重要標(biāo)志物，也是重要的治療靶點。但腫瘤微環(huán)境在疾病發(fā)展、治療過程中動態(tài)變化，且個體之間存在顯著差異，因而單一響應(yīng)的生物材料在臨床治療中難以實現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)響應(yīng)。生物邏輯運算是生物體行使復(fù)雜調(diào)控功能的重要手段，也是近年來合成生物學(xué)、干細(xì)胞分化、組織工程等領(lǐng)域的研究熱點。DNA和蛋白常被用來構(gòu)建邏輯回路，但其穩(wěn)定性差、跨膜運輸難、合成成本高的缺點限制了其應(yīng)用。

  人工合成的生物可降解材料成本低，易于推廣轉(zhuǎn)化，目前已開發(fā)了多種環(huán)境響應(yīng)的智能材料，但是由于不同響應(yīng)元件化學(xué)結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性的不同，很難對響應(yīng)元件進行靈活組裝。因此，亟需發(fā)展一種“即插即用”的可編程工具，用于智能材料的設(shè)計和組裝，實現(xiàn)復(fù)雜腫瘤微環(huán)境的靈敏響應(yīng)和精準(zhǔn)調(diào)控。

  針對這一難題，三個課題組合作開發(fā)了一類新型的可編程化學(xué)工具：環(huán)境響應(yīng)分子砌塊庫，用于構(gòu)建具有邏輯門的智能聚合物和納米載體，通過生物邏輯運算，實現(xiàn)了腫瘤內(nèi)多種藥物的分層釋放，提高了腫瘤治療的精準(zhǔn)性。為了克服環(huán)境響應(yīng)化學(xué)鍵的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)異質(zhì)性，研究者基于“自降解化學(xué)”設(shè)計了7種結(jié)構(gòu)相似、反應(yīng)活性相同、響應(yīng)不同刺激源的分子砌塊，合成了一系列可編程聚合物，并進一步組裝成具有“YES”、“AND”、“OR”等邏輯門的納米藥物載體，實現(xiàn)了多種治療試劑的共載。研究者選取腫瘤細(xì)胞內(nèi)過表達的H2O2和GSH為輸入信號，進行生物邏輯運算，在小鼠體內(nèi)實現(xiàn)了激酶抑制劑、順鉑藥物和siRNA的共同遞送和分層精準(zhǔn)釋放。同時，利用生物信息學(xué)對腫瘤細(xì)胞庫（CCLE）中基因和代謝物圖譜進行分析，篩選出在HepG2細(xì)胞中同時過表達堿性磷酸酶和酯酶，并以此為輸入信號進行小鼠活體腫瘤內(nèi)的生物邏輯運算，有效地提高了腫瘤抑制效果，降低了副作用，為腫瘤的個性化治療提供了“疾病標(biāo)志物篩選-可編程材料設(shè)計-腫瘤反饋治療”的新思路。

  論文的第一作者為西安交通大學(xué)張鵬暉副教授、南京大學(xué)2019級博士生高迪同學(xué)和西安交通大學(xué)博士生安克莉同學(xué)。朱俊杰教授、徐峰教授、譚蔚泓院士為該論文的共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、生命分析化學(xué)國家重點實驗室開放基金，南京大學(xué)卓越計劃等項目的支持。

  文章鏈接https://www.nature.com/articles/s41557-020-0426-3