80电影天堂网,少妇高潮一区二区三区99,jαpαnesehd熟女熟妇伦,无码人妻精品一区二区蜜桃网站

  順鉑是臨床上使用最廣泛的抗癌藥之一。然而，患者易對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性，使順鉑的療效急劇降低。解決腫瘤的耐藥性是治愈癌癥的關(guān)鍵問題之一。導(dǎo)致順鉑耐藥的失活機(jī)制包括1）細(xì)胞內(nèi)涵體對(duì)抗癌藥物的捕獲、2）細(xì)胞內(nèi)含硫化合物（如谷胱甘肽（GSH）或金屬硫蛋白（MT）等）對(duì)順鉑的結(jié)合、3）細(xì)胞膜上的外排泵排出藥物、4）DNA修復(fù)機(jī)制增強(qiáng)等因素。過去報(bào)道的體系已經(jīng)能夠解決一種或幾種失活機(jī)制造成的耐藥。但是要克服所以的這些耐藥機(jī)制還非常困難。

  中科大吳思、納米中心梁興杰以及德國(guó)馬普高分子所的的合作者們針對(duì)順鉑耐藥性的多種機(jī)制，設(shè)計(jì)了鉑(Ⅳ)/釕(Ⅱ)雙金屬高分子抗癌試劑，用于逆轉(zhuǎn)腫瘤的順鉑耐藥性。該成果以“Fighting against drug-resistant tumors using a dual-responsive Pt(IV)/Ru(II) bimetallic polymer”為題目發(fā)表在Advanced Materials上。吳思教授和梁興杰研究員為該論文的通訊作者。

  在本工作中，作者采用四價(jià)鉑鉑配合物單體與釕配合物單體發(fā)生點(diǎn)擊聚合合成該鉑(Ⅳ)/釕(Ⅱ)雙金屬高分子。相比于直接使用順鉑，四價(jià)鉑前藥有更強(qiáng)的化學(xué)惰性，可避免胞內(nèi)含硫化合物的結(jié)合而導(dǎo)致鉑藥失活。同時(shí)四價(jià)鉑前藥在細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境下可以釋放順鉑原藥。此外，鉑藥與釕抗癌試劑的聯(lián)合使用能起到協(xié)同作用。在紅光（671 nm）照射下，聚合物中含釕部分能進(jìn)一步產(chǎn)生單線態(tài)氧而殺傷耐藥腫瘤細(xì)胞。釕抗癌試劑以及單線態(tài)氧對(duì)癌細(xì)胞DNA的損傷不同于順鉑導(dǎo)致的損傷，這也可以防止因DNA修復(fù)而產(chǎn)生的耐藥。另外，該雙金屬聚合物可以通過自組裝形成PolyPt/Ru納米粒子，其表面的PEG層可以減少非特異性蛋白吸附，延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，保證其在腫瘤部位的富集。這種鉑(Ⅳ)/釕(Ⅱ)雙金屬聚合物針對(duì)上述的多種順鉑耐藥機(jī)制，能夠有效的克服腫瘤的耐藥性。

圖1.（a）PolyPt/Ru的化學(xué)結(jié)構(gòu)。紅光照射可破壞PolyPt/Ru的結(jié)構(gòu)釋放Ru(II)配合物并產(chǎn)生單線態(tài)氧。胞內(nèi)GSH可破壞PolyPt/Ru的結(jié)構(gòu)并釋放抗癌藥物順鉑。（b）使用PolyPt/Ru逆轉(zhuǎn)耐藥性腫瘤：聚合物自組裝、細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)作用過程的示意圖。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).

  研究者們首先對(duì)制備的鉑(Ⅳ)/釕(Ⅱ)雙金屬聚合物納米粒子進(jìn)行了化學(xué)結(jié)構(gòu)的表征以及體外模擬胞內(nèi)環(huán)境響應(yīng)性降解的測(cè)試（圖2）。

圖2.（a）PolyPt/Ru納米粒子的TEM。（b）PolyPt/Ru納米粒子的DLS。（c）PolyPt/Ru納米粒子分別在紅光照射下和GSH處理下的DLS。（d）PolyPt/Ru分別在紅光照射下和GSH處理下的GPC。（e）紅光照射后Ru單體的紫外吸收光譜。（f）紅光照射后Ru單體光裂解的HPLC。（g）紅光照射后Ru單體光裂解的示意圖。（h）GSH處理后Pt單體裂解的示意圖。（i）GSH處理后Pt單體裂解的195Pt核磁共振。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).

  作者進(jìn)一步研究了該納米粒子對(duì)順鉑耐藥細(xì)胞株生長(zhǎng)的抑制效果。納米粒子能被耐藥細(xì)胞高效攝取。在胞內(nèi)還原環(huán)境下，順鉑可以從納米粒子中釋放。同時(shí)在紅光（671 nm）照射下，釕配合物也可以從納米粒子中釋放，并產(chǎn)生單線態(tài)氧。這種協(xié)同作用可以大大提高對(duì)耐藥細(xì)胞株的殺傷，從而逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥（圖3）。

圖3. PolyPt/Ru納米粒子在（a）A549-DDP和（b）7404-CP20細(xì)胞中的細(xì)胞攝取行為。PolyPt/Ru納米粒子對(duì)（c）A549-DDP和（d）7404-CP20的細(xì)胞毒性。光照條件下PolyPt/Ru納米粒子在（e）A549-DDP和（f）7404-CP20細(xì)胞中單線態(tài)氧的檢測(cè)。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).

  由于該納米粒子具有良好的體外抗腫瘤效果，作者進(jìn)一步通過人源腫瘤異種移植（PDX）模型證明了其在體內(nèi)的抑瘤效果。PDX模型在組織病理學(xué)、分子生物學(xué)和基因水平上保留了大部分病人原代腫瘤的特點(diǎn)、具有很好的臨床療效預(yù)測(cè)性。研究發(fā)現(xiàn)，PolyPt/Ru納米粒子可以富集在PDX腫瘤部位。在紅光照射后，其對(duì)腫瘤增長(zhǎng)也有明顯的抑制效果（圖4）。

圖4.（a）PolyPt/Ru納米粒子在PDX模型小鼠腫瘤部位的富集。（b）紅光照射小鼠腫瘤部位示意圖。（c）PolyPt/Ru納米粒子對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制曲線。（d）不同給藥處理后的瘤重。（e）不同給藥處理后腫瘤的免疫組織化學(xué)分析。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).

  總而言之，這篇研究集傳統(tǒng)化療，光活化的化學(xué)療法以及光動(dòng)力治療于一體，首次報(bào)道了基于響應(yīng)型多金屬配位聚合物用于逆轉(zhuǎn)腫瘤的順鉑耐藥，有望成為一種理想的腫瘤治療策略，并為納米醫(yī)學(xué)提供了新的研究方向。

  原文鏈接：

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202004766

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202004766

  https://doi.org/10.1002/adma.202004766