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  目前納米載體介導的腫瘤光治療，特別是具有代表性的光熱治療（PTT）和光動力治療（PDT）已取得了很大進展。光熱治療腫瘤短期效果好，光動力治療持續(xù)時間較長。但無論是PTT或者PDT都有其不可避免的缺陷，單模式治療難以徹底根除腫瘤。PTT和PDT協(xié)同治療既繼承了光治療毒性低、副作用小的優(yōu)點，又能使兩種治療方式取長補短，是提高療效和減少毒副作用的有效策略。通常PTT和PDT協(xié)同治療的抑瘤率都>95%，但腫瘤的后期復發(fā)問題沒有得到有效解決。因此，構建一種能降低腫瘤復發(fā)率的新型PTT/PDT協(xié)同治療納米藥物體系，對腫瘤后期研究和臨床治療具有重要意義。眾所周知，腫瘤的后期復發(fā)絕大部分原因是前期治療時沒有徹底消除腫瘤細胞。納米藥物在腫瘤內有限的滲透深度和腫瘤內部的嚴重乏氧狀況顯著降低了PTT/PDT協(xié)同治療療效（PDT治療需要氧氣的支持）。

圖1 [PHC]PP@HA NPs介導的PTT/PDT協(xié)同腫瘤治療納米體系實驗設計圖

  近日，西安交通大學生命學院生物醫(yī)學影像與應用研究所吳道澄教授課題組提出了一種新的PTT/PDT協(xié)同治療腫瘤的策略，在降低腫瘤復發(fā)率上取得了顯著進展。該研究利用具有良好生物相容性聚多巴胺（PDA）作為光熱劑的同時，負載血紅蛋白（Hb提供氧氣）和光敏劑（Ce6）構建了小尺寸的納米顆粒（PHC NPs）。再將具有深度腫瘤滲透能力的PHC NPs包裹進由聚乙烯亞胺（PEI）和醛基修飾的聚乙二醇（OHC-PEG-CHO）形成的膠束中，經透明質酸(HA)修飾后，形成了約140 nm的PTT/PDT協(xié)同腫瘤治療復合納米體系([PHC]PP@HA NPs)（圖1）。PEG-PEI之間的苯甲酰-亞胺鍵具酸敏感特性。當復合納米體系在HA作用下靶向到達腫瘤部位時，由于腫瘤的酸性微環(huán)境，該納米系統(tǒng)由于苯甲酰亞胺鍵的斷裂迅速解體，并釋放出攜帶氧氣并具有深度滲透能力PHC NPs到腫瘤的各個區(qū)域，從而克服了腫瘤乏氧和納米顆粒腫瘤穿透性差的問題。

圖2 腫瘤活性反饋式治療策略示意圖

  在激光照射下，該納米體系中的聚多巴胺發(fā)揮光熱作用、血紅蛋白為Ce6發(fā)揮光動力作用提供氧氣，PTT/PDT協(xié)同殺死腫瘤。血紅蛋白釋放氧氣的量根據(jù)腫瘤活性調節(jié)，腫瘤活性越高的區(qū)域酸性越強，血紅蛋白釋放氧氣的量越多，PDT治療強度也越高，反之亦然（圖2）。這種根據(jù)腫瘤活性調節(jié)治療強度的反饋式治療策略使得在腫瘤的各個活性區(qū)域PTT/PDT協(xié)同治療都能發(fā)揮出最大的療效，腫瘤組織消除更干凈，而對正常組織的毒副作用極低。如圖3所示，體內抗腫瘤實驗顯示，[PHC]PP@HA NPs介導的PTT/PDT協(xié)同治療作用具有很好的抑瘤效果，在20天內腫瘤抑制率接近100%，腫瘤生長曲線基本保持不變。此外，觀察治療過程中小鼠體重的變化。所有組均未出現(xiàn)明顯的體重波動。在第20天，獲取小鼠重要器官并用H&E染色，以研究潛在的體內毒性。所有治療組的主要器官均未出現(xiàn)明顯的病理異常，表明[PHC]PP@HA NPs無明顯的全身毒性。小鼠的生存曲線顯示，在60天內治療組沒有一只小鼠死亡，且腫瘤復發(fā)率僅為8.3%，明顯低于目前很多的研究報道結果。這表明[PHC]PP@HA NPs具有的根據(jù)腫瘤活性調節(jié)PTT/PDT協(xié)同治療強度的反饋式策略，使得PTT和PDT協(xié)同作用發(fā)揮到最大功效，取得了好的治療腫瘤效果，顯著降低了腫瘤復發(fā)率。

圖3 （a）腫瘤生長曲線；（b）治療后小鼠體重變化；（c）和（d）治療20天后每組的腫瘤照片和重量；（e）60天內小鼠的生存曲線；（d）60天內小鼠腫瘤復發(fā)曲線

  該研究成果日前以“Highly Penetrable and On-Demand Oxygen Release with Tumor Activity Composite Nanosystem for Photothermal/Photodynamic Synergetic Therapy”為題在國際著名學術期刊ACS Nano (IF=15.5)上在線發(fā)表，第一作者為西安交通大學生命學院博士生王雅，吳道澄教授為唯一通訊作者，西安交通大學生命學院為該論文的第一和唯一通訊作者單位。該研究成果是吳道澄教授課題組于2019年在光熱療治療腫瘤復發(fā)后（Biomaterials 2019, 88;12-23，IF=10.4 ），在降低腫瘤復發(fā)方面又一重要成果。該成果也是博士生王雅繼2019年第一作者發(fā)表聚多巴胺長循環(huán)納米藥物腫瘤治療體系 （Advanced Functional Materials 2019, 29(1); 1805582，IF=16.4）后的又一突破性工作。

  該工作得到了國家自然科學基金和國家重大科學儀器設備項目的資助。西安交通大學分析測試中心為本工作提供了大量測試表征支持。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c06415