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  全世界每年有 580 萬(wàn)人死于嚴(yán)重創(chuàng)傷，肝臟是最常受傷的腹腔內(nèi)器官,不受控制和大量創(chuàng)傷后肝出血是導(dǎo)致死亡的主要原因，也是潛在可預(yù)防因素�？焖儆行У闹寡歉瓮鈧本鹊暮诵脑瓌t。在大量、持續(xù)失血的情況下，身體自身的凝血能力無(wú)法快速止血。因此，使用止血?jiǎng)┛焖僦寡獙?duì)于涉及肝臟的外傷出血具有重要意義�，F(xiàn)有兩大類止血材料：無(wú)機(jī)材料和聚合物材料在快速與降低出血量方面取得了顯著進(jìn)展，但是由于材料本身性質(zhì)，還存在二次創(chuàng)傷和長(zhǎng)期駐留降解的生物毒性等問(wèn)題有待改善。同時(shí)，無(wú)法按壓止血的穿孔傷口和無(wú)法縫合的大傷口的快速止血仍然存在重大挑戰(zhàn)。

  為了解決這些問(wèn)題，本研究設(shè)計(jì)了一種通過(guò)三級(jí)自組裝策略發(fā)揮止血作用的多肽類凝膠止血材料。該凝膠由兩種定制設(shè)計(jì)的多肽組成（促交聯(lián)序列CRP（(RADA)₄-GGQQLK）和 Ca²⁺結(jié)合序列CBP（(RADA)₄-GSVLGYIQIR））。一級(jí)自組裝驅(qū)動(dòng)力來(lái)源于(RADA)₄重復(fù)序列之間的弱相互作用力—?dú)滏I，賦予CRP和CBP共組裝成納米纖維的能力；二級(jí)組裝驅(qū)動(dòng)力來(lái)源于CBP中VLGYIQIR序列主動(dòng)螯合Ca²⁺，可進(jìn)一步加速自組裝網(wǎng)狀凝膠形成，該多肽凝膠稱為納米創(chuàng)可貼（Nano-Band-Aid: NBA）；三級(jí)自組裝驅(qū)動(dòng)力來(lái)源于CRP中QQLK序列，當(dāng)NBA遇到血液時(shí)，基于凝血級(jí)聯(lián)中凝血因子X(jué)IIIa（谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶）催化的�；D(zhuǎn)移反應(yīng)，Q和K側(cè)鏈進(jìn)一步形成分子間ε-(γ-谷氨�；�)賴氨酸異肽鍵，將提升多肽凝膠纖維網(wǎng)絡(luò)與纖維蛋白的相互交聯(lián)程度，在出血原位構(gòu)建一個(gè)具有黏附能力的止血屏障（圖 1）。同時(shí)，NBA在遇到血液之后可以形成粘性凝膠固體屏障，有利于應(yīng)用于穿孔傷口和大傷口的止血。該研究提供了一種溫和安全的多肽凝膠止血策略，并展示了其在穿孔傷與不可按壓傷出血中的應(yīng)用潛力。

圖1. NBA 的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。 (A)兩種功能化肽 CRP 和 CBP 的三階段自組裝策略示意圖。 (B)、(C)通過(guò)LC-MS表征合成的 CBP(B)和CRP(C)。 (D)CRP和CBP第一階段自組裝構(gòu)建的納米纖維的TEM圖像。 (E)等溫滴定量熱法測(cè)定CBP和Ca²⁺之間的親和力。 (F)、(G)Ca²⁺驅(qū)動(dòng)第二階段自組裝后的TEM圖(F)和SEM圖(G)。 (H)、(I)在凝血因子 XIIIa (FXIIIa) 催化第三階段自組裝后NBA的TEM 圖(H)和SEM圖(I)。

  在前期研究中，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建立了三種肝臟出血模型，包括大鼠肝臟劃傷傷口、穿透性傷口以及不可縫合型傷口模型。作者進(jìn)一步驗(yàn)證，NBA 可以快速有效地控制了各種類型傷口的出血，包括減少出血量和減少出血時(shí)間。

圖2. NBA 的止血能力 (D) NBA控制大鼠肝臟1厘米長(zhǎng)和0.5厘米深矢狀面的切口傷口出血的代表性圖片。 (E)、(F) 大鼠肝臟劃痕模型中的止血時(shí)間 (E) 和失血量 (F)。

  進(jìn)一步，NBA在快速有效控制不可壓縮型出血的同時(shí)，保持良好的安全性。如圖3的GSEA富集分析和Elisa驗(yàn)證結(jié)果所示，NBA 可以有效減少傷口周圍的炎癥，這非常有利于傷口愈合。表明NBA 不僅具有快速止血能力，同時(shí)還有優(yōu)異的生物相容性。

圖3. NBA有效地減少了傷口周圍的炎癥，促進(jìn)了傷口愈合。(A) 與未治療組相比，NBA治療后傷口組織中差異表達(dá)基因的火山圖。 (B)、(C) 響應(yīng)NBA治療的炎癥反應(yīng)(B) IL6-JAK-STAT3信號(hào)通路(C)的基因集富集分析(GSEA)結(jié)果。 (D) FIBRILLAR^TM處理與PBS處理相比，傷口組織中差異表達(dá)基因的火山圖 (n = 3)。 (E) (F) 響應(yīng)FIBRILLARTM 治療的炎癥反應(yīng)(E)和IL6-JAK-STAT3信號(hào)通路(F)的GSEA結(jié)果。(G)ELISA量化傷口組織中的四種炎癥因子：IL-6、MCP-1、NF-κB 和 TNFα。(H) NBA治療后14天肝臟傷口的代表性 H&E圖。

  基于仿生三級(jí)自組裝策略的“納米創(chuàng)可貼”，提供了一種低副作用、良好生物相容性、機(jī)械性能可調(diào)控的、能夠快速有效阻止大量持續(xù)出血的止血材料選擇，將為致命性肝出血提供具有溫和、安全、可臨床轉(zhuǎn)化潛力的止血方式，同時(shí)將促進(jìn)自組裝肽水凝膠作為廣泛應(yīng)用止血?jiǎng)┑难邪l(fā)。

  以上相關(guān)成果分別發(fā)表在Nano Letters（2021, 21, 17, 7166–7174）上。陶開(kāi)山教授為本論文通訊作者，閆瑾研究員為本論文的第一作者兼通訊作者，空軍軍醫(yī)大學(xué)王洋、李霄副教授為本文共同第一作者。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.nanolett.1c01800

  下載：A Bionic Nano-Band-Aid Constructed by the Three-Stage Self-Assembly of Peptides for Rapid Liver Hemostasis