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近期，天津大學(xué)化工學(xué)院仰大勇教授課題組在超分子自組裝DNA納米系統(tǒng)用于腫瘤細(xì)胞化學(xué)和基因協(xié)同調(diào)控方面取得新進(jìn)展，相關(guān)成果發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊Angewandte Chemie（德國應(yīng)用化學(xué)）。天津大學(xué)化工學(xué)院李鳳副教授和研究生呂兆月為共同第一作者。研究得到國家自然科學(xué)基金等的資助支持。

  細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡是維持正常細(xì)胞代謝和功能的重要基礎(chǔ)。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，由于基因突變造成代謝異常，活性氧水平高于正常細(xì)胞，通過外界刺激下更易于達(dá)到活性氧閾值，造成細(xì)胞損傷。Nrf2是調(diào)控氧化還原平衡的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種抗氧化酶的表達(dá)。利用基因藥物調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)Nrf2的表達(dá)，能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激并抑制其生長，是一種極具潛力的腫瘤治療策略。如何開發(fā)安全高效的基因遞送體系并實(shí)現(xiàn)與其他治療方法的協(xié)同增強(qiáng)是該策略實(shí)現(xiàn)突破的關(guān)鍵。DNA是一種功能性生物大分子，具有分子識別性、序列可編程性以及可調(diào)的生物活性，且可與其他體系耦合實(shí)現(xiàn)多級次組裝，精準(zhǔn)構(gòu)筑智能型DNA功能材料，在核酸藥物遞送領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

  仰大勇教授課題組構(gòu)筑了一種超分子自組裝DNA納米系統(tǒng)，通過化學(xué)和基因協(xié)同調(diào)控增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激，實(shí)現(xiàn)了對腫瘤的高效抑制和治療（圖1）。作者首先合成了兩親性碲醚（TeEG₂），并與Mn(II)配位形成復(fù)合物（Te/Mn），Te/Mn與膽固醇修飾的DNA共組裝生成具有類芬頓催化活性的DNA雜化納米膠束。錨定在納米膠束表面的DNA作為引發(fā)鏈觸發(fā)發(fā)卡DNA（H1和H2）進(jìn)行級聯(lián)鉗式雜交鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（C-HCR），實(shí)現(xiàn)納米膠束界面上的DNA網(wǎng)絡(luò)動態(tài)組裝。發(fā)卡H2末端修飾ATP適配體，通過堿基互補(bǔ)配對與核酸藥物siNrf2連接，實(shí)現(xiàn)siNrf2在DNA網(wǎng)絡(luò)的高效負(fù)載。TeEG2具有出色的σ供電子能力，可促進(jìn)電子從Mn(II)到H₂O₂的轉(zhuǎn)移，提高了Mn(II)對類芬頓反應(yīng)的催化活性，在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生大量高毒性?OH，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的化學(xué)調(diào)控。同時，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)ATP分子驅(qū)動下，DNA網(wǎng)絡(luò)中的ATP適配體發(fā)生變構(gòu)，實(shí)現(xiàn)siNrf2的特異性可控釋放，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2及其相關(guān)抗氧化酶的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞的基因調(diào)控。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明，基因調(diào)控可與化學(xué)調(diào)控協(xié)同作用顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

圖1. 超分子自組裝 DNA 納米系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞化學(xué)和基因的協(xié)同調(diào)控。A) 和B) 超分子自組裝DNA納米系統(tǒng)構(gòu)建策略示意圖。C) DNA級聯(lián)組裝實(shí)現(xiàn)siRNA高效裝載。D) 細(xì)胞內(nèi)siRNA特異性可控釋放，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的化學(xué)和基因協(xié)同調(diào)控

  該工作報(bào)道的超分子自組裝DNA納米系統(tǒng)，為以腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激為靶標(biāo)的治療策略提供了重要的材料化學(xué)基礎(chǔ)，有望推動精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ange.202111900

  仰大勇課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA生物功能材料化學(xué)組裝與智能制造，并用于生命分析和疾病治療。課題組主頁：http://yanglab-dna.com/