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  腫瘤疫苗作為腫瘤免疫治療的有效手段，受到研究人員的廣泛關(guān)注。在此，蘇州大學(xué)汪超教授團(tuán)隊開發(fā)了一種裝有免疫調(diào)節(jié)劑的3D打印支架，用于增強腫瘤免疫治療。基于3D打印的快速制造和精密成型可以實現(xiàn)癌癥疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)和個性化設(shè)計。同時，與傳統(tǒng)的凝膠相比，通過建模設(shè)計構(gòu)建的多孔結(jié)構(gòu)的3D支架可以使大量免疫細(xì)胞流入，使其賦有類似于淋巴器官的功能，從而可以在體內(nèi)形成“人造的三級淋巴結(jié)構(gòu)(aTLS)”。通過與免疫檢查點療法相結(jié)合，這種支架疫苗可以更好的抑制腫瘤生長，實現(xiàn)有效的抗腫瘤免疫。此外，結(jié)合臨床實際，通過手術(shù)切除后構(gòu)建定制化腫瘤切除支架疫苗，也可以實現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)防。因此，這種3D打印支架疫苗有望成為未來癌癥疫苗治療的潛在策略。

Scheme1 3D打印支架疫苗腫瘤免疫治療示意圖

  首先，該團(tuán)隊研究了生物打印油墨的打印性能，海藻酸鈉在裝載腫瘤相關(guān)抗原后，生物打印材料的相關(guān)性能出現(xiàn)提升，打印性能也并未出現(xiàn)明顯變化，證實了打印油墨的打印性能以及3D打印的快速制造和穩(wěn)定制造。在實現(xiàn)腫瘤支架疫苗的制造后，通過掃描電鏡對支架疫苗的形貌進(jìn)行表征，可以發(fā)現(xiàn)3D支架疫苗具有良好的孔洞結(jié)構(gòu)，為免疫細(xì)胞的浸潤提供了良好的條件。此外，3D支架疫苗具有良好的生物安全性，在埋植部位不會造成明顯的副作用（圖1）。

圖1. 生物墨水的特性和打印支架的結(jié)構(gòu)

  隨后，3D支架疫苗可以在體外誘導(dǎo)骨髓來源樹突狀細(xì)胞（BMDC）的成熟。通過實驗可以發(fā)現(xiàn)，海藻酸鈉本身即有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，裝載腫瘤疫苗的支架疫苗可以更有效的促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟，有效促進(jìn)DC細(xì)胞對抗原的識別和攝取，實現(xiàn)有效的免疫激活。此外，DC細(xì)胞分泌的相關(guān)細(xì)胞因子如TNF-α，IL-1β，IL-6以及IL-12p70也出現(xiàn)有效上調(diào)，也證實了3D支架疫苗可以有效激活DC細(xì)胞（圖2）。

圖2. 體外刺激DC成熟

  通過進(jìn)一步的比較3D支架疫苗和空白支架的體內(nèi)免疫細(xì)胞招募效果，證實了3D支架疫苗可以招募更多的免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞、DC細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞，與此同時， DC成熟度和抗原遞呈水平都得到有效上調(diào)，此外，巨噬細(xì)胞也向M1型極化，巨噬細(xì)胞的抗原遞呈水平也明顯上調(diào)。通過識別和呈遞抗原，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)（圖3）。

圖3. 支架疫苗與空白支架體內(nèi)免疫細(xì)胞的募集和激活

  此外，3D支架疫苗由于其孔洞結(jié)構(gòu)，相較于傳統(tǒng)凝膠材料，免疫細(xì)胞可以更有效的浸潤，通過對3D支架疫苗和凝膠疫苗的免疫細(xì)胞浸潤情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)3D支架疫苗在不同時間點的免疫細(xì)胞招募情況都有效的高于實心的凝膠疫苗。此外。3D支架疫苗中免疫細(xì)胞的激活也顯著高于凝膠疫苗。隨后構(gòu)建腫瘤模型，也證實了這一結(jié)論（圖4），相較于塊狀實心水凝膠，3D支架疫苗可以實現(xiàn)更有效的腫瘤預(yù)防和抑制腫瘤生長。

圖4. 3D支架疫苗具有更好的細(xì)胞募集和抗腫瘤效果

  隨后，通過構(gòu)建腫瘤模型，證實了3D支架疫苗的療效。聯(lián)合ICB治療，可以有效抑制終腫瘤生長，延長小鼠生存時間。在手術(shù)切除腫瘤后，構(gòu)建了定制化3D支架疫苗，同時通過二次腫瘤接種模擬腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，實驗結(jié)果證實個性化3D支架疫苗可以有抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

  綜上，該團(tuán)隊構(gòu)建了一種可植入的3D支架疫苗，在有效的腫瘤治療的基礎(chǔ)上，也可以實現(xiàn)快速批量穩(wěn)定制造和定制化制備。3D支架的特殊結(jié)構(gòu)能更有效地募集免疫細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，結(jié)合ICB治療和個性化3D制造，構(gòu)建了可植入定制化3D支架疫苗，通過協(xié)同作用有效抑制腫瘤生長并預(yù)防術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移。由于其良好的穩(wěn)定性，可制造性、生物相容性和抗腫瘤功效，這種3D支架疫苗具有良好的臨床應(yīng)用前景。

  相關(guān)成果以“3D Printing Scaffold Vaccine for Antitumor Immunity”發(fā)表在《Advanced Materials》上（DOI: 10.1002/adma.202106768），本文第一作者是蘇州大學(xué)碩士研究生張越，通訊作者為蘇州大學(xué)汪超教授。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202106768