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  術(shù)后創(chuàng)傷管理直接關(guān)系著患者的康復(fù)速度。由致病菌（例如金黃色葡萄球菌）造成的傷口感染是阻礙傷口愈合甚至最終導(dǎo)致患者截肢的重要原因。以美國(guó)為例，術(shù)后傷口感染每年給醫(yī)療系統(tǒng)造成約30到100億美元的額外開支。因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理早期傷口感染對(duì)于提升康復(fù)質(zhì)量、降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。臨床上，傷口感染的判斷通常依賴于專業(yè)人員對(duì)傷口的觀察或傷口微生物取樣培養(yǎng)。這兩種方法都有一定滯后性且需要移除傷口的包扎敷料，這不可避免地會(huì)對(duì)傷口正常愈合造成干擾并給患者帶來額外痛苦。無線、柔性生物電子器件具有連續(xù)、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)能力和與傷口組織的良好適應(yīng)性。近年來，基于無線、柔性設(shè)計(jì)，研究者們已開發(fā)了一系列針對(duì)傷口pH、溫度、濕度等生理指標(biāo)的傳感器。然而，這些指標(biāo)多數(shù)只能間接反應(yīng)傷口致病菌的定殖和入侵情況。有鑒于此，新加坡國(guó)立大學(xué)電氣與計(jì)算機(jī)工程學(xué)院熊澤博士與John S. Ho教授團(tuán)隊(duì)緊密合作，開發(fā)了一種基于生物活性DNA水凝膠的無線、柔性傷口感染監(jiān)測(cè)器件（WINDOW）。該器件能夠方便地置于傷口和包扎敷料之間，通過智能手機(jī)近場(chǎng)通訊技術(shù)為病人或護(hù)理人員提供動(dòng)態(tài)、連續(xù)的傷口致病菌活動(dòng)信息，實(shí)現(xiàn)感染的早期預(yù)警、早期處理。

圖1 DNA水凝膠作用機(jī)理及無線系統(tǒng)概念示意圖。

  致病菌為了侵入人體，需要想辦法擺脫主要由DNA網(wǎng)絡(luò)組成的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，致病菌通常會(huì)大量分泌DNA水解酶（DNAse）用以切斷NETs。受此啟發(fā)，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了化學(xué)交聯(lián)型DNA水凝膠（DNAgel）。該水凝膠能夠在暴露于致病菌DNAse時(shí)被逐漸分解，進(jìn)而引發(fā)介電常數(shù)和傳感器電容變化（圖1A，B）。 為了實(shí)現(xiàn)無線監(jiān)測(cè)，傳感器會(huì)進(jìn)一步級(jí)聯(lián)到近場(chǎng)通訊（NFC）模塊上，實(shí)現(xiàn)和附近智能手機(jī)的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)交換（圖1C，D）。

圖2 DNA水凝膠合成及成形性能。

  為了實(shí)現(xiàn)DNAgel與生物電子器件界面的有機(jī)結(jié)合，研究人員提出了室溫化學(xué)交聯(lián)的技術(shù)路線。該路線能夠提供穩(wěn)定的水凝膠結(jié)構(gòu)，并且滿足多方式、多尺度成形需求，實(shí)現(xiàn)10微米尺度精細(xì)三維結(jié)構(gòu)（圖2）。

圖3 DNA水凝膠對(duì)金黃色葡萄球菌的選擇性反應(yīng)性。

  上述化學(xué)交聯(lián)的DNAgel在金黃色葡萄球菌（S. aureus）和DNase作用下均表現(xiàn)出了明顯的反應(yīng)活性，而在人體成纖維細(xì)胞(NHDFs)作用下保持了形貌穩(wěn)定性（圖3）。這一選擇性反應(yīng)在金黃色葡萄球菌感染的病人傷口樣品中也得到了進(jìn)一步確認(rèn)。

圖4 DNA水凝膠的介電常數(shù)和生物兼容性。

  由于在電容型傳感器主要依賴DNA水凝膠變化導(dǎo)致的介電性質(zhì)改變，因而較高的初始介電常數(shù)有可能帶來更高的檢測(cè)靈敏度。研究人員探索了一系列導(dǎo)電摻雜材料，對(duì)摻雜前、后水凝膠介電性質(zhì)和細(xì)胞毒性進(jìn)行了評(píng)估（圖4）。結(jié)果表明，銀納米線能夠提供最高的相對(duì)介電常數(shù)。因?yàn)槲磽诫sDNAgel修飾的傳感器已經(jīng)提供了足夠優(yōu)異的檢測(cè)靈敏度，所以仍使用其作為代表展示后續(xù)器件性能。

圖5 叉指型電容傳感器及相關(guān)電路優(yōu)化。

  為了獲得較顯著的檢測(cè)信號(hào)，研究人員設(shè)計(jì)了叉指型電容傳感器并對(duì)叉指間隔d、介電層厚度t₂和水凝膠厚度t₁做了模擬優(yōu)化（圖5）。最終基于現(xiàn)有工藝條件選定了最優(yōu)的器件參數(shù)。為了將直接測(cè)到的電容信號(hào)轉(zhuǎn)化為無線模塊可讀取的電壓信號(hào)，進(jìn)一步設(shè)計(jì)了半波整流電路并對(duì)其進(jìn)行了一系列表征。

圖6 無線模塊集成及體內(nèi)、外測(cè)試。

  通過將上述DNAgel修飾的傳感器進(jìn)一步級(jí)聯(lián)到NFC無線通訊模塊上，研究人員實(shí)現(xiàn)了基于智能手機(jī)近場(chǎng)通訊的致病菌檢測(cè)器件（圖6）。該器件在體外、體內(nèi)中均展示了對(duì)金黃色葡萄球菌的快速檢出能力（臨床上通常認(rèn)為>10⁶ CFU可以作為傷口感染的判斷依據(jù)），并能在傷口未出現(xiàn)明顯臨床癥狀（紅斑、化膿）前發(fā)出警告。該項(xiàng)研究為傷口感染監(jiān)測(cè)提供了潛在的解決方案并為生物響應(yīng)水凝膠和生物電子器件的結(jié)合提供了新的思路。

  該工作以 A wireless and battery-free wound infection sensor based on DNA hydrogel為題發(fā)表在Science Advances上。新加坡國(guó)立大學(xué)電氣與計(jì)算機(jī)工程學(xué)院熊澤研究員為該論文第一作者并和John S. Ho教授作為共同通訊作者。John S. Ho教授建立的無線生物電子實(shí)驗(yàn)室近年來開發(fā)了一系列基于無線技術(shù)的可應(yīng)用于體、內(nèi)外的新型生物電子器件并多次在Nat. Biomed. Eng.，Nat. Electron.，Sci. Adv.，Nat. Comm.等期刊上發(fā)表相關(guān)工作。

  原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj1617

  下載：A wireless and battery-free wound infection sensor based on DNA hydrogel