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  近期，天津大學化工學院仰大勇教授團隊在DNA功能材料創(chuàng)制和細胞器功能調控方面取得新進展，團隊設計了線粒體靶向的DNA動態(tài)組裝體系，實現了細胞內信號驅動的DNA可控組裝和線粒體功能干預。相關成果發(fā)表在化學領域權威期刊《美國化學會志》（JACS）。天津大學化工學院李鳳副教授和碩士研究生劉雨潔為共同第一作者。研究得到國家自然科學基金等資助支持。

  細胞就像一座精密的小型工廠，細胞器就像細胞內分工合作的車間，是細胞進行生化反應和執(zhí)行生物功能的重要場所。線粒體作為細胞進行有氧呼吸的重要場所，被稱為細胞的能量供應站，線粒體功能異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，例如線粒體代謝異常會促進癌癥的轉移。通過細胞器干預有望實現細胞功能調控和重塑，探尋疾病治療新途徑。在復雜的細胞環(huán)境中，外源材料靶向到細胞器，并精準調控材料組裝行為和細胞器功能，是該領域發(fā)展存在的關鍵挑戰(zhàn)和瓶頸。脫氧核糖核酸（DNA）是一種符合精準材料化學理念的生物高分子，以應用為導向，可實現分子序列的精準合成、精準組裝和對特定生物信號的精準響應。這些特點使得DNA作為新型生物醫(yī)用高分子在發(fā)展結構精準可控的動態(tài)組裝材料體系中展現出獨特優(yōu)勢，有望為細胞器干預與細胞功能調控提供獨特解決方案。

  在該研究中，團隊以線粒體作為靶標細胞器，設計合成了兼具鉀離子響應性與線粒體靶向性的DNA四面體框架作為組裝基元，實現了細胞內線粒體干預與細胞功能調控。根據應用功能需求，DNA四面體框架中，一個頂點經化學修飾上三苯基膦（TPP），可精準靶向線粒體；其余三個頂點設計富含鳥嘌呤（G）的DNA序列，在細胞質內高濃度鉀離子（~140 mM）的觸發(fā)下，多G序列在DNA四面體框架之間形成穩(wěn)定的G-四鏈體結構，使DNA四面體框架在線粒體界面完成組裝聚集。由于DNA是帶有大量負電的聚陰離子，線粒體表面的DNA聚集體嚴重影響了線粒體的表面電勢，使線粒體膜電位下降。同時，DNA四面體在線粒體表面組裝后影響了線粒體的動態(tài)分裂，細胞內線粒體數量下降，線粒體長徑比減小，形態(tài)變得腫脹。而且，DNA四面體在線粒體表面組裝后，顯著抑制了細胞內有氧呼吸與糖酵解等能量合成過程，細胞內ATP水平顯著下降。由于細胞內能量供應不足，細胞偽足結構合成受阻。偽足是細胞遷移活性的重要結構基礎，因此，偽足含量降低顯著抑制了細胞的遷移能力。相對于正常細胞，癌細胞遷移能力下降更為顯著，遷移抑制率達50%，表明線粒體干預有望成為抑制癌癥轉移的新靶點。這一研究工作充分展示了DNA分子在細胞復雜環(huán)境內精準組裝的獨特優(yōu)勢，以及細胞內信號分子調控的外源分子動態(tài)組裝在細胞器干預與細胞行為調控領域的應用潛力，為發(fā)展新型疾病治療策略探尋了新途徑。

圖1. 細胞內DNA四面體動態(tài)組裝實現線粒體干預與細胞功能調控

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c00823

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