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  我國(guó)是世界上的肝癌大國(guó)，每年新增肝癌病例占全球肝癌新增病例的一半以上。其中，經(jīng)皮乙醇注射療法（Percutaneous ethanol injection therapy, PEIT）是一種廣泛用于治療小肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）等實(shí)體腫瘤的非熱性局部治療手段。然而，由于注射乙醇的不均勻擴(kuò)散和局部泄漏，PEIT通常需要多次注射乙醇，并常伴隨較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥。因此，開發(fā)新型肝癌局部治療策略具有重要的意義。

  近期，蘇州大學(xué)劉莊教授與馮良珠副研究員團(tuán)隊(duì)提出了一種替代性的乙醇激活的局部生物催化治療策略來(lái)治療抑制肝癌的生長(zhǎng)。在該策略中，作者首先將包覆有乙醇氧化酶（Alcohol oxidase, ALOD）和血紅素-殼聚糖分子（HCS）的海藻酸鈉（ALG）水凝膠固定在肝癌部位；之后，口服的乙醇會(huì)快速地富集在肝臟部位，進(jìn)而通過級(jí)聯(lián)生物催化反應(yīng)被分解為過氧化氫（H₂O₂）和羥基自由基（·OH），從而引發(fā)肝癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡（圖1）。這項(xiàng)工作提出了一種以口服乙醇（“飲酒”）與局部植入級(jí)聯(lián)生物催化劑為核心技術(shù)的創(chuàng)新性肝癌治療策略。該策略不但能夠有效避免臨床使用的PEIT治療中因局部乙醇泄漏造成的副作用和個(gè)體間療效差異大等不足，還能夠避免現(xiàn)有PEIT治療中需要多次經(jīng)皮穿刺治療的不足，在保證療效的前提下，極大地提高患者對(duì)治療的依從性。

圖 1. 口服乙醇聯(lián)合局部植入級(jí)聯(lián)催化水凝膠高效抑制原位肝癌生長(zhǎng)示意圖。

圖2. ALOD&HCS@ALG水凝膠的制備及催化性能表征。

圖3. HCS&ALOD級(jí)聯(lián)催化反應(yīng)引發(fā)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。

圖4. ALOD&HCS@ALG水凝膠在腫瘤部位滯留并引發(fā)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。

圖5. 口服乙醇聯(lián)合ALOD&HCS@ALG水凝膠抑制小鼠肝癌腫瘤（H22）及乳腺癌腫瘤（4T1）生長(zhǎng)。

圖6. 口服乙醇聯(lián)合ALOD&HCS@ALG水凝膠抑制大鼠原位肝癌腫瘤（N1S1）生長(zhǎng)。

  將小鼠和大鼠治療實(shí)驗(yàn)中每天灌喂的乙醇的劑量換算成人體（70 kg）的劑量為12.15 g，這僅相當(dāng)于一罐330 mL的啤酒（5vol.%）中的酒精含量。因此，有望通過增加乙醇的攝入劑量和頻次來(lái)進(jìn)一步提高該策略的臨床治療效果。考慮到經(jīng)口攝入的乙醇會(huì)在24 h內(nèi)被肝臟分解為CO₂和H₂O，或經(jīng)過呼吸與腎臟途徑被直接排除體外，因此該策略具有良好的生物安全性。此外，口服乙醇還有望通過麻痹神經(jīng)來(lái)緩解癌癥患者常面臨的疼痛等問題，在一定程度上提高患者的生存質(zhì)量。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.mattod.2022.03.013