化學(xué)動(dòng)力療法的原理是將腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性過(guò)氧化氫（H2O2）轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨拘缘牧u基自由基（·OH），進(jìn)而破壞DNA抑制細(xì)胞增殖，然而腫瘤內(nèi)源性H2O2含量有限不能提供足量的·OH。目前報(bào)道的大部分H2O2調(diào)節(jié)策略依賴于胞內(nèi)氧氣，仍然受到腫瘤低氧微環(huán)境中的限制。因此，開(kāi)發(fā)高效的H2O2調(diào)節(jié)策略是改善化動(dòng)力治療效果的關(guān)鍵。
成都醫(yī)學(xué)院趙龍/邵繼春課題組在前期實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了胡桃醌（5-羥基-1,4-萘醌, JUG）可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)通過(guò)電子還原級(jí)聯(lián)反應(yīng)升高H2O2水平；诖私Y(jié)果，該課題組設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了一種實(shí)現(xiàn)過(guò)氧化氫自調(diào)節(jié)的仿生納米復(fù)合物：以鐵基金屬有機(jī)框架（MIL101）為載體攜載JUG制備JMIL101納米粒子，并在其表面包覆前列腺癌細(xì)胞膜獲得JMIL101@CM仿生納米粒子。如圖1所示，該仿生納米粒子對(duì)前列腺癌細(xì)胞具有同源靶向能力，并在腫瘤細(xì)胞酸性環(huán)境中崩解釋放JUG和Fe3+。JUG不僅可抑制肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶1（Pin1）的活性引起細(xì)胞凋亡，還可通過(guò)藥物級(jí)聯(lián)反應(yīng)升高胞內(nèi)H2O2含量，并在Fe3+的介導(dǎo)下轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>?OH進(jìn)一步加速細(xì)胞凋亡，以增強(qiáng)化動(dòng)力治療抗腫瘤效果。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，該仿生納米粒子對(duì)前列腺癌細(xì)胞的抑制作用明顯優(yōu)于自由藥物，該研究為開(kāi)發(fā)藥物/化動(dòng)力協(xié)同治療開(kāi)辟了一條新途徑。
圖2 (A) JUG增強(qiáng)化動(dòng)力治療效果示意圖；流式細(xì)胞術(shù)分析(B)不同濃度的JUG和(C)不同劑型處理后細(xì)胞內(nèi)H2O2的產(chǎn)生；(D) DCFH-DA染色的PC-3細(xì)胞經(jīng)不同處理后的熒光圖像和流式細(xì)胞儀分析；(E)PC-3細(xì)胞經(jīng)不同處理后的細(xì)胞活力，以游離JUG為對(duì)照 (n=5)。(F)用Annexin V-FITC和PI染色的PC-3細(xì)胞經(jīng)不同處理后進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析，并以未處理的細(xì)胞為對(duì)照。
圖3 (A)小鼠靜脈注射JMIL101和JMIL101@CM(n=3)的血液藥物含量；(B)靜脈注射Cy5.5標(biāo)記的JMIL101和JMIL101@CM不同時(shí)間后的PC-3荷瘤小鼠的體內(nèi)圖像；(C)注射后24 h主要器官和腫瘤的體外熒光圖像和相應(yīng)的平均熒光強(qiáng)度(MFI)分析(n=3)。He：心；Li：肝；Sp：脾；Lu：肺；Ki：腎；Tu：腫瘤。
圖4 (A)腫瘤體積的變化和(B)荷瘤小鼠在不同時(shí)間間隔不同治療后的代表性照片(n=6)；(C)荷瘤小鼠經(jīng)不同處理后的存活率，以生理鹽水注射為對(duì)照(n=6)； (D) H&E染色(‘N’代表壞死區(qū))，(E)Ki-67和(F)Caspase-3的IHC染色圖像。
上述研究工作以“Juglone-loaded metal-organic frameworks for H2O2 self-modulating enhancing chemodynamic therapy against prostate cancer”為題發(fā)表在Chemical Engineering Jounal刊物上（DOI：10.1016/j.cej.2021.133057 ），成都醫(yī)學(xué)院碩士研究生李子璇為第一作者，成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院趙龍副教授和邵繼春教授共同為通訊作者。
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