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國家納米科學中心孟幻團隊《Nano Today》：納米白介素-10基因免疫治療促進肌肉修復
2022-07-25  來源：高分子科技

  肌肉受損后的修復和組織再生過程涉及復雜的免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控機制。肌肉損傷初期，組織部位會募集大量巨噬細胞，并極化為M1表型，負責釋放炎癥因子，完成殺菌和異物清除功能。隨后，巨噬細胞需極化為M2表型，釋放抗炎細胞因子，促進組織再生。


  國家納米科學中心孟幻研究員團隊以肌肉受損、修復過程中M1/M2巨噬細胞轉(zhuǎn)化過程為靶點，定制設計的一種自組裝納米載體，用于體內(nèi)遞送免疫調(diào)節(jié)白介素10質(zhì)粒DNA，促進小鼠急性肌肉損傷模型中的組織修復（圖1）。


圖1. 體內(nèi)遞送免疫調(diào)節(jié)型IL-10質(zhì)粒DNA，加速受損肌肉修復


  通過使用不同陽離子聚合物或磷脂（如PEI、PRX、LNP）、表面包被（PEGm-PGAn）等設計，該研究首先建立了一個包含12種納米粒子的納米載體庫，通過高通量篩選得到對巨噬細胞轉(zhuǎn)染效率最高的納米載體，即：pIL-10 laden NP #4 （圖2）。該納米粒子能夠在巨噬細胞中，表達報告基因和白介素10（IL-10），后者可高效誘導巨噬細胞向M2表型轉(zhuǎn)化。 


圖2：免疫調(diào)節(jié)納米載體的體外高通量篩選


  裝載GFP質(zhì)粒或IL-10質(zhì)粒的納米載體分別在肌肉局部損傷模型和多肌肉受損模型中進行生物分布、藥效學和安全性評價。報告基因GFP質(zhì)粒遞送使得研究者可以在復雜的肌肉微環(huán)境模型中原位確定表達目的蛋白的細胞亞型（圖3）。通過體內(nèi)遞送免疫調(diào)節(jié)IL-10質(zhì)粒DNA，研究者則發(fā)現(xiàn)：Cardiotoxin誘導的單點、多點肌肉損傷模型中，該納米遞送體系可以高效表達IL-10白介素，且募集了免疫調(diào)節(jié)型T細胞（Treg細胞），并顯著加速了肌肉修復的過程（圖4）。同時，在小鼠體內(nèi)該IL-10質(zhì)粒遞送系統(tǒng)有效減低了重組IL-10白介素蛋白誘導的腎毒性。 


圖3：體內(nèi)GFP質(zhì)粒在受損肌肉中的體內(nèi)表達


 圖4：IL-10質(zhì)粒免疫調(diào)節(jié)納米載體的AFM形貌特征及改善肌肉受損修復狀態(tài)的體內(nèi)評價


  值得一提的是，本研究在提供肌肉修復納米治療方案的同時，亦提供了體內(nèi)大核酸遞送的平臺技術(shù)。試驗數(shù)據(jù)顯示，具有特定物理化學性質(zhì)的PEGm-PGAn包被的PEI納米載體可以在某些難轉(zhuǎn)染的細胞中（如：巨噬細胞、樹突類細胞等）實現(xiàn)體內(nèi)外蛋白表達。這一平臺技術(shù)的拓展應用可能包括其他大核酸體內(nèi)遞送，如：mRNA、核酸/藥物組合等。該工作以“Interleukin-10 Plasmid Delivery by Polymeric Nanocarrier Shows Efficient and Safe Tissue Repair in Acute Muscle Damage Models in Mice”為題發(fā)表在《Nano Today》上。文章的第一作者是解曉東博士，現(xiàn)就職于閩江學院。該工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃“納米前沿”重點專項等國家和省部級基金支持。


  原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1748013222001724

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（責任編輯：xu）
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