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重醫(yī)曹友德/梁冰團(tuán)隊(duì) Materials Today Bio:基于液固轉(zhuǎn)化多功能植入物的磁熱動(dòng)力免疫治療策略增強(qiáng)抗三陰乳腺癌療效
2022-10-13  來源:高分子科技

  惡性腫瘤是人類健康的殺手之一,其中乳腺癌在全球范圍內(nèi)均呈現(xiàn)出隨年遞增的高發(fā)病率。免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)的概念作為抗腫瘤免疫治療的重要理論基礎(chǔ),可以通過逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫原性差的狀況,提高抗癌療法免疫應(yīng)答率。然而,針對(duì)惡性程度較高,且原發(fā)灶較深的三陰性乳腺癌(TNBC)而言,單純應(yīng)用ICD相關(guān)治療的療效并不如人意,且抗癌治療所引起的癌細(xì)胞免疫逃逸,以及癌轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率高等問題,仍然是臨床抗癌治療的難點(diǎn)。


  磁熱療法是一種微創(chuàng)的腫瘤消融方式,其利用交變磁場(AMF)下磁性介質(zhì)產(chǎn)生的熱量來局部消融腫瘤以及作為熱源驅(qū)動(dòng)化合物引發(fā)劑分解作用,不僅克服了傳統(tǒng)熱療法的循環(huán)熱損失和穿透深度限制,還可以與免疫檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合,以提高抗癌療效。


  重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院梁冰團(tuán)隊(duì)在水凝膠生物材料臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化領(lǐng)域展開了多年的研究,研究范圍涉及腫瘤靶向治療,骨腫瘤治療及骨缺損修復(fù)等(ACS Appl. Mater. Inter. 2022; J. Magnes. Alloy 2021; Theranostics, 2019等)。PLGA是FDA認(rèn)證的醫(yī)用高分子聚合物,具有良好的生物相容性,可作為微創(chuàng)植入型生物材料注射到原位腫瘤部位達(dá)到治療腫瘤的目的;谝陨纤伎,曹友德/梁冰團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊Materials Today Bio發(fā)表文章Injectable versatile liquid-solid transformation implants alliance checkpoint blockade for magnetothermal dynamic-immunotherapy (IF=10.76)。 


圖1: 基于F/A@P凝膠的抗TNBC免疫治療方案:磁熱效應(yīng)與ROS雙重誘導(dǎo)ICD有效改善腫瘤免疫原性,聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷以提高TNBC免疫治療效果


  該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了液固轉(zhuǎn)換多孔多功能植入免疫凝膠,用于三陰性乳腺癌的磁熱動(dòng)態(tài)免疫治療(圖1)。研究顯示該水凝膠(F/A@P)具有良好的液固相變性能,在磁熱驅(qū)動(dòng)下具有豐富的多孔結(jié)構(gòu),F(xiàn)e3O4納米粒負(fù)載穩(wěn)定,大大提高了磁熱能轉(zhuǎn)換效率。(圖2) 


圖2.F/A@P水凝膠的合成示意圖,液固相變過程及SEM圖及相應(yīng)元素圖。


  同時(shí),AIPH被熱分解為大量與氧無關(guān)的的自由基并隨即輻散至腫瘤環(huán)境中,不僅可以精準(zhǔn)的殺死癌細(xì)胞而減少對(duì)周圍正常組織的損壞,而且這些豐富的氧化應(yīng)激損傷的積累打破了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)平衡穩(wěn)態(tài),通過激活PERK信號(hào)通路誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的產(chǎn)生(圖3)。F/A@P介導(dǎo)的磁熱效應(yīng)協(xié)同雙重內(nèi)源性應(yīng)激誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生大規(guī)模ICD,增強(qiáng)了癌細(xì)胞免疫原性,隨后表達(dá)在癌細(xì)胞表面的損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)等,促使樹突狀細(xì)胞成熟,提高了抗原識(shí)別和呈遞的功能。 


圖3. F/A@P水凝膠的體外殺傷效應(yīng)以及激活PERK信號(hào)通路誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的產(chǎn)生。


  此外團(tuán)隊(duì)還通過建立轉(zhuǎn)移雙側(cè)原位TNBC小鼠模型來評(píng)估F/A@P免疫凝膠的體內(nèi)抗癌效應(yīng),結(jié)果如圖4所示: 


圖4: F/A@P介導(dǎo)的MDT聯(lián)合CTLA4阻斷治療對(duì)小鼠原位4T1荷瘤模型的抗腫瘤作用。


  當(dāng)原發(fā)腫瘤接受F/A@P的磁熱治療后的小鼠聯(lián)合接受CTLA4檢查點(diǎn)阻斷用藥時(shí),其21天的原發(fā)和遠(yuǎn)處腫瘤抑制率均達(dá)到90%。免疫流式檢測證實(shí)了這種磁熱動(dòng)態(tài)免疫策略在模型體內(nèi)應(yīng)用后所引起的腫瘤免疫抑制性微環(huán)境的重新編程(圖5),包括CD8+ T細(xì)胞浸潤,Treg T細(xì)胞抑制、記憶T細(xì)胞的激活,以防止腫瘤復(fù)發(fā)。 


圖5.免疫流式檢測證實(shí)了腫瘤免疫抑制性微環(huán)境的重新編程。


  這種顯著的治療效果為抗腫瘤免疫治療提供了新的思路,基于液固轉(zhuǎn)換多孔多功能的F/A@P凝膠的磁熱動(dòng)力免疫療法,用于惡性腫瘤的微創(chuàng)治療。基于F/A@P免疫凝膠中所有成分都是FDA批準(zhǔn)的,以及磁熱療法及其應(yīng)用前景引起的廣泛關(guān)注,該項(xiàng)研究有望產(chǎn)生進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化。


  重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士生王孟娜為該論文的第一作者。重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室曹友德教授、梁冰助理研究員,重慶市中醫(yī)院副主任醫(yī)師余柯曉,為該論文的共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金(82102909)、國家博士后基金(2021M693754)、重慶市博士后特別資助(2021XM2023)等基金項(xiàng)目的大力支持。


  論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2022.100442

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