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  細(xì)菌性感染病，如細(xì)菌性肺炎和化膿性肝膿腫，在歷史上具有較高的發(fā)病率和死亡率，對人類的生命安全構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。在過去的幾十年里，由于多重耐藥菌的出現(xiàn)，常規(guī)抗生素的治療效果下降，使細(xì)菌感染成為一個更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。除了細(xì)菌個體突變產(chǎn)生的耐藥機(jī)制外，耐藥性也是細(xì)菌的一種社會行為。當(dāng)細(xì)菌種群密度達(dá)到一定的閾值時，名為群體感應(yīng)（QS）的細(xì)菌通訊網(wǎng)絡(luò)被激活。細(xì)菌釋放QS信號分子來調(diào)節(jié)毒力和細(xì)胞外聚合物質(zhì)（EPS）的組成，以增強(qiáng)自身的侵襲力，抵抗免疫系統(tǒng)的清除。分泌的EPS將有活力的細(xì)菌緊緊包裹，使抗生素難以穿透并殺死細(xì)菌，這也是耐藥性的重要來源�，F(xiàn)在，越來越多的研究已經(jīng)證明QS與細(xì)菌感染引起的疾病之間有密切關(guān)聯(lián)。QS調(diào)控下細(xì)菌增殖進(jìn)而形成的生物膜使內(nèi)部活菌更容易暴露在亞致死濃度下，從而形成新的耐藥機(jī)制。因此，抑制QS和生物膜形成是防治細(xì)菌感染的重要部分。因此，迫切需要新的抗感染藥物來解決這一難題。

  宿主防御肽（HDPs）是補(bǔ)充和加強(qiáng)現(xiàn)有細(xì)菌感染療法的最有前景的藥物之一，因?yàn)樗鼈兙哂袕V譜抗菌能力和較低的耐藥性誘發(fā)風(fēng)險。作為小分子藥物，同時得益于自氨基酸骨架帶來的兩親性，HDPs可以作用于循環(huán)系統(tǒng)治療體內(nèi)組織臟器感染。盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，HDPs的臨床應(yīng)用仍然受到其較低的穩(wěn)定性和高昂制備成本的阻礙。為了解決這些局限性并找到有轉(zhuǎn)化潛力的抗菌劑，研究人員將注意力轉(zhuǎn)向了HDP模擬物。

  近日，浙江大學(xué)周民研究員團(tuán)隊和華東理工大學(xué)劉潤輝教授團(tuán)隊聯(lián)合開發(fā)了一種新型宿主防御肽模擬物，相比于天然抗菌肽具有更好的體內(nèi)穩(wěn)定性、更高的抗菌活性和更低的制備成本。相關(guān)成果在在美國科學(xué)促進(jìn)會（AAAS）與中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會（CAST）合作推出的第一個科學(xué)伙伴期刊《Research》（首年IF=11.036）期刊上發(fā)表題為“Host Defense Peptide Mimicking β-Peptide Polymer Acting as a Dual-Modal Antibacterial Agent by Interfering Quorum Sensing and Killing Individual Bacteria Simultaneously”的研究論文。該模擬肽通過群體感應(yīng)干擾和細(xì)菌膜破壞雙重作用起到抗菌效果，經(jīng)過驗(yàn)證對綠膿桿菌引起的肺炎和大腸桿菌引起的肝炎都有良好的治療作用，具有臨床轉(zhuǎn)化前景。

  該抗菌劑為新型HDP模擬物20:80-Bu:DM，其中非天然β-氨基酸被用于構(gòu)建肽支架，幫助該抗菌模擬物抵御蛋白酶的分解作用，同時能夠通過膜靶向的抗菌作用快速地裂解細(xì)菌單體。而對于生物膜這種更為常見的細(xì)菌群體生長模式，同時也是傳統(tǒng)抗菌藥物要面臨的更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，該藥物能滲透并殺死其內(nèi)部的活菌。此外，該藥物對銅綠假單胞菌QS具有抑制作用，能減少其毒力因子的分泌，降低其致病性。在小鼠綠膿桿菌肺炎模型中，該藥物雙模式的抗菌效果得到了有效驗(yàn)證，器官中的活菌被清除，體內(nèi)生物膜的形成被抑制。而對于大腸桿菌引起的肝膿腫也具有良好的治療作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該新型模擬肽具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

  論文共同第一作者為浙江大學(xué)博士生酈婉琳和華東理工大學(xué)博士生肖希勉，周民研究員和劉潤輝教授為論文的共同通訊作者。本研究得到了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院王凱教授的大力支持。上述研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。

  論文鏈接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0051