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武漢大學張先正教授/鐘振林教授/喻愛喜教授/吳猛教授 ACS Nano：人工淋巴結用于增強膠質母細胞瘤的術后免疫治療
2024-05-09  來源：高分子科技

  腫瘤免疫治療的療效在很大程度上取決于腫瘤特異性CD8+ T細胞的活化狀態(tài)，而此類細胞的激活依賴于其與抗原呈遞細胞（APCs）之間的相互作用，通常發(fā)生在鄰近的淋巴結內。然而，腫瘤細胞可以通過多種途徑馴化淋巴結內的APCs和其他免疫細胞，從而形成免疫抑制性淋巴結微環(huán)境，甚至形成轉移前生態(tài)位。因此，向腫瘤內引入人工淋巴結的免疫治療策略能夠實現(xiàn)直接的T細胞激活，從而避免淋巴結免疫抑制性微環(huán)境對T細胞活化的限制。


  基于此，武漢大學張先正教授、鐘振林教授聯(lián)合武漢大學中南醫(yī)院喻愛喜教授、吳猛教授多學科合作報道了一種原位噴涂形成的免疫治療凝膠，該免疫治療凝膠能夠通過模擬淋巴結的功能，直接激活T細胞，從而防止膠質母細胞瘤的術后復發(fā)（圖1）。 


圖1 bALG@DT-Exo凝膠增強膠質母細胞瘤術后免疫治療的示意圖


  之前的研究（Adv. Sci. 2024, 11, 2306336）發(fā)現(xiàn)，樹突狀細胞（DCs）- 腫瘤融合細胞源性外泌體（DT-Exos）的表面含有廣譜腫瘤抗原衍生的肽 - 主要組織相容性復合體復合物（pMHC）和大量的共刺激因子，而在這兩種組分的共同刺激下，DT-Exos能夠直接將腫瘤抗原呈遞給T細胞，從而誘導T細胞的增殖與激活。基于此，在本研究中，作者首先讓PEG誘導骨髓來源樹突狀細胞（BMDCs）和GL261腫瘤細胞發(fā)生融合，生成融合細胞。隨后，通過對親代融合細胞進行代謝糖工程改造，可以獲得疊氮基團修飾的嵌合外泌體（N3-DT-Exos）。N3-DT-Exos能夠與炔基修飾的海藻酸鹽聚合物（DBCO-bALG）進一步發(fā)生生物正交反應，從而形成外泌體交聯(lián)的凝膠（bALG@DT-Exo）（圖2）。 


圖2 bALG@DT-Exo凝膠的制備與表征


  與游離狀態(tài)的DT-Exos不同，這種以外泌體作為交聯(lián)位點的凝膠可以避免在短期內被免疫系統(tǒng)快速清除，從而確保強效、持久的抗腫瘤應答。研究結果表明，與游離的DT-Exos相比，bALG@DT-Exo凝膠可以顯著增強T細胞的增殖與激活應答，并且還可以高效逆轉T細胞耗竭的狀態(tài)（圖3）。 


圖3 bALG@DT-Exo凝膠介導的T細胞抗腫瘤應答


  在觀察到bALG@DT-Exo凝膠體外誘導T細胞應答的現(xiàn)象后，作者接下來評估該凝膠在術后腫瘤組織中刺激T細胞產生的免疫應答。研究結果表明，在術后殘留的腫瘤組織中，以外泌體作為交聯(lián)位點的凝膠能夠作為人工淋巴結，直接誘導T細胞產生強效的抗腫瘤應答。此外，這種含有外泌體的凝膠可以通過裝載干擾素基因刺激因子（STING）激動劑（bALG@DT-Exo-STING），改善APCs的功能，以進一步增強CD8+ T細胞介導的抗腫瘤應答（圖4）。 


圖4 基于bALG@DT-Exo的凝膠誘導的體內抗腫瘤效應


  體內實驗結果表明，bALG@DT-Exo-STING凝膠能夠大幅度削弱小鼠顱內腫瘤細胞的增殖能力和侵襲能力，幾乎完全清除了原位膠質母細胞瘤小鼠術后模型中的顱內病灶（圖5）。 


圖5 bALG@DT-Exo-STING凝膠在原位膠質母細胞瘤小鼠術后模型中的抗腫瘤療效


  綜上所述，本研究構建了一種原位噴涂形成的免疫治療凝膠，該凝膠能夠作為人工淋巴結，增強T細胞介導的免疫應答。這種原位形成的凝膠有望作為模塊化的免疫治療平臺，用于重編程免疫細胞的功能，尤其適用于過繼性免疫細胞療法。


  本研究以“In Situ Sprayed Exosome-Cross-Linked Gel as Artificial Lymph Nodes for Postoperative Glioblastoma Immunotherapy”為題發(fā)表在《ACS Nano》上。文章第一作者是武漢大學博士生包鵬。本研究得到國家自然科學基金委的支持。


  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c02425

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（責任編輯：xu）
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