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  糖尿病性潰瘍（DU）是糖尿病的一種慢性并發(fā)癥，以慢性傷口（也稱(chēng)為開(kāi)放性潰瘍）的形式出現(xiàn)，通常出現(xiàn)在足部和腿部，有時(shí)也出現(xiàn)在其他皮膚皺褶處。DU導(dǎo)致的非創(chuàng)傷性截肢的主要原因是由于宏觀和微血管損傷的神經(jīng)病變引起的。而引起DU的主要原因包括：（1）糖尿病高血糖癥狀引起微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管擴(kuò)張功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致組織供氧減少；（2）血管功能障礙進(jìn)一步導(dǎo)致組織缺血缺氧，形成慢性創(chuàng)傷；（3）潰瘍開(kāi)放、創(chuàng)面愈合時(shí)間延長(zhǎng)、高血糖環(huán)境使創(chuàng)面更易感染；（4）傷口感染的加重會(huì)促進(jìn)細(xì)菌的繁殖，延緩傷口愈合，并且部分患者伴有不同程度的疼痛問(wèn)題。因此，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，激活血管生成，促進(jìn)局部新生血管和外周血流動(dòng)，減少細(xì)菌感染和炎癥，緩解疼痛是促進(jìn)創(chuàng)面愈合和DU治療中需要考慮的幾個(gè)重要因素。

  目前臨床上用于治療DU的方法主要包括傷口清創(chuàng)、減少感染、控制體重和病人教育。這些治療可以緩解疼痛，并有助于預(yù)防感染。但這些方法對(duì)加速傷口愈合的治療作用不大。雖然一些新的治療方法如組織工程產(chǎn)品、創(chuàng)面敷料和自體創(chuàng)面移植物在治療慢性DU方面取得了一些進(jìn)展，但在出現(xiàn)疼痛癥狀的DU患者治療過(guò)程中有效的疼痛緩解仍是沒(méi)有很好的辦法解決。盡管這些成熟的傷口治療方法有一定的療效，但由于慢性傷口、血管生成受損、持續(xù)疼痛、細(xì)菌感染和炎癥加重的綜合作用，有效治療慢性DU仍然是一個(gè)重大的臨床挑戰(zhàn)。因此，如果能夠通過(guò)一種單一高效的策略來(lái)解決所有這些DU相關(guān)的問(wèn)題，將會(huì)十分有臨床前景。

圖1. 原位噴霧形成的NIR響應(yīng)的鎮(zhèn)痛型凝膠在糖尿病潰瘍治療中加速傷口愈合的示意圖。

  近期，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的陶偉教授團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，發(fā)表了題為“In situ sprayed NIR-responsive, analgesic black phosphorus-based gel for diabetic ulcer treatment”的研究工作，將黑磷（BP）納米片應(yīng)用拓展到DU的治療上，并通過(guò)這一種策略初步解決了上述這些DU相關(guān)的問(wèn)題。由于簡(jiǎn)單的組成，良好的可降解性和顯著的相容性，二維單元素納米材料一直在生物醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域備受關(guān)注（Chem. Soc. Rev. 2019, 48(11): 2891-2912）。其中，BP納米片研究引人注目，由于其優(yōu)異的物理、化學(xué)、電子和光學(xué)性能，BP在生物傳感器、生物成像、治療藥物和診療等方面被廣泛探究（Matter 2020, 2(2): 297-322）。陶偉教授團(tuán)隊(duì)也長(zhǎng)期致力于BP方面的研究（Adv. Mater. 2017, 29(1): 1603276；Nano Lett. 2020, 20(5): 3943-3955；Nat. Commun. 2020, 11(1): 2778），并在最近這項(xiàng)工作中開(kāi)發(fā)的基于BP的水凝膠具備了原位噴涂、近紅外響應(yīng)、鎮(zhèn)痛消炎等的多種作用（PNAS 2020, 117(46): 28667-28677）。

  這種功能化凝膠主要包含：(1) FDA批準(zhǔn)的具有良好的生物相容性，適合簡(jiǎn)單的噴涂，以及通過(guò)促進(jìn)血管生成來(lái)愈合傷口等優(yōu)點(diǎn)的纖維蛋白原和凝血酶; (2) 易于降解為無(wú)毒磷酸鹽離子的光熱劑BP納米片; (3) FDA批準(zhǔn)的麻醉藥鹽酸利多卡因。這種工程化的黑磷基凝膠噴涂后可以作為類(lèi)似于人工“皮膚”的存在，不僅可以臨時(shí)保護(hù)傷口組織與外部環(huán)境的接觸、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管化。同時(shí)，也可以作為一種藥物的“儲(chǔ)存庫(kù)”，并且可以通過(guò)近紅外激光激活產(chǎn)生局部熱量加速微血管中血液流動(dòng)、按需觸發(fā)釋放鹽酸利多卡因緩解疼痛，以及通過(guò)光熱治療消除細(xì)菌和減少炎癥。

圖2.  BP基凝膠的表征。(A) BP納米片的TEM圖。(B) BP 納米片的AFM圖。(C) BP 納米片的厚度曲線。(D)大塊BP和BP 納米片的拉曼光譜。(E)凝膠的SEM圖像。(F) BP@Gel的偽彩色SEM圖像。(G) BP@Gel的EDX分析。(H) Gel和BP@Gel的數(shù)碼照片。(I)不同BP NSs濃度的纖維蛋白原/凝血酶凝膠的凝膠時(shí)間: (1) 0 μg/mL，(2) 50 μg/mL，(3) 100 μg/mL。

  上述論文的第一作者為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和中南大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的博士研究生歐陽(yáng)江，中南大學(xué)的劉又年教授和鄧留教授對(duì)該工作提供了重要幫助，瑞典卡羅林斯卡學(xué)院的曹義海院士和韓國(guó)大學(xué)的Jong Seung Kim院士為該工作提供了重要指導(dǎo)，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的陶偉教授為該工作的獨(dú)立通訊作者。

  論文信息：Ouyang J, et al. In situ sprayed NIR-responsive, analgesic black phosphorus-based gel for diabetic ulcer treatment. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2020, 117(46): 28667-28677.

  https://www.pnas.org/content/117/46/28667

通訊作者簡(jiǎn)介：

  陶偉，2015在清華大學(xué)獲得理學(xué)博士學(xué)位。隨后，在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Omid C. Farokhzad教授團(tuán)隊(duì)擔(dān)任NIH資助的博士后研究員，并于2018年受聘為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院講師（Instructor）、2020年晉升哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授（Assistant Professor）。研究方向主要包括藥物載體和生物材料的設(shè)計(jì)和合成，探索它們的體內(nèi)交互作用機(jī)制和廣泛的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用（如RNA遞送、癌癥診斷治療、傷口愈合、心血管疾病和糖尿病治療）。近五年以第一作者和通訊作者身份在PNAS (1), Nature Reviews Materials (1), Science Translational Medicine (2), Nature Biomedical Engineering (1), Matter (4), Nature Communications (3), Chemical Society Reviews (2), Accounts of Chemical Research (1), Progress in Materials Science (1), Advanced Materials (2), Angewandte Chemie (3), Nano Today (2), ACS Nano (3), Nano Letters (2), Advanced Science (1)等刊物上發(fā)表論文40余篇，獲得美國(guó)METAvivor青年研究員獎(jiǎng)、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻醉系基礎(chǔ)科學(xué)基金、Khoury Innovation Award、Stepping Strong Breakthrough Innovator Award、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）合作科學(xué)獎(jiǎng)、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授啟動(dòng)基金（Start-up Package）等基金的資助。

  課題組網(wǎng)頁(yè)：https://scholar.harvard.edu/wtao/bio

  （課題組長(zhǎng)期招聘聯(lián)合培養(yǎng)博士后、博士研究生，歡迎發(fā)信聯(lián)系、期待和大家一起進(jìn)步。）