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  順鉑能與DNA結(jié)合，引起交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的功能，進(jìn)而抑制細(xì)胞的復(fù)制。自1978年獲FDA批準(zhǔn)以來，由于其良好的抗腫瘤活性和廣譜抗癌性已廣泛應(yīng)用于癌癥治療。然而，長期給藥或腫瘤細(xì)胞自發(fā)突變所帶來的順鉑耐藥性使其在治療過程中失去生理活性，至今仍然是臨床腫瘤治療失敗的主要原因之一。因此，迫切需要開發(fā)一種新型給藥平臺(tái)，重新激活順鉑生理活性來應(yīng)對(duì)腫瘤耐藥性。

  大蒜提取物二烯丙基二硫可用于對(duì)抗細(xì)菌或真菌感染、預(yù)防心腦血管疾病、誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡等，其能夠有效氧化胞內(nèi)蛋白，產(chǎn)生高水平的活性氧(ROS)，進(jìn)而上調(diào)凋亡因子(如caspase 3)等。此外，丙戊酸作為臨床常用抗癲癇藥物，能通過磷脂酰絲氨酸外化、染色質(zhì)濃縮和DNA斷裂來阻滯細(xì)胞G1和G2/M期。同時(shí)，研究表明低劑量丙戊酸也能夠增敏P53和提高胞內(nèi)P53水平。

  針對(duì)肺癌細(xì)胞的順鉑耐藥機(jī)理，同濟(jì)大學(xué)杜建忠教授/范震研究員課題組和安徽大學(xué)唐汝培教授課題組合作，提出了逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥的新思路。他們將羧甲基殼聚糖和二烯丙基二硫共聚得到納米凝膠，并進(jìn)一步接枝丙戊酸，賦予重新激活順鉑和促進(jìn)早期凋亡的能力。隨后，以順鉑耐受性的肺癌細(xì)胞(A549/DDP)為模型，對(duì)該納米凝膠的抗癌活性進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，該載體能夠通過以下機(jī)制來逆轉(zhuǎn)癌癥順鉑耐藥性: (i) 通過丙戊酸誘導(dǎo)高水平的G2/M阻滯來重新激活順鉑 (與對(duì)照組相比高達(dá)3.2倍); (ii) 通過增強(qiáng)ROS-P53 crosstalk促進(jìn)腫瘤細(xì)胞早期凋亡，進(jìn)一步抑制順鉑耐藥性。

圖1: 順鉑包載的納米凝膠胞內(nèi)激活順鉑及增強(qiáng)早期凋亡機(jī)理

  體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明（圖2），順鉑在A549/DDP小鼠模型中有很強(qiáng)的耐受性，其腫瘤體積未受到順鉑的抑制，在實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)迅速增長。然而，通過尾靜脈注射負(fù)載順鉑的納米凝膠組中，腫瘤抑制效果明顯，并且能夠顯著延長A549/DDP小鼠的生存時(shí)長。

圖2. A549/DDP實(shí)體瘤的抑制作用及納米凝膠體內(nèi)活性研究

  以上成果為臨床上逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥與耐藥性腫瘤的治療提供了新思路，并于近期在Biomaterials 發(fā)表(DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.120252) 。論文的第一作者為同濟(jì)大學(xué)博士生孫敏，通訊作者為同濟(jì)大學(xué)杜建忠教授，同濟(jì)大學(xué)范震研究員和安徽大學(xué)唐汝培教授。

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220304981 

  范震研究員主頁：https://polymer.#edu.cn/info/1031/1467.htm 

  唐汝培教授主頁：http://life.ahu.edu.cn/2019/0325/c10934a197112/page.htm

  杜建忠課題組主頁：https://jzdu.#edu.cn/