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  順鉑能與DNA結合，引起交叉聯結，從而破壞DNA的功能，進而抑制細胞的復制。自1978年獲FDA批準以來，由于其良好的抗腫瘤活性和廣譜抗癌性已廣泛應用于癌癥治療。然而，長期給藥或腫瘤細胞自發(fā)突變所帶來的順鉑耐藥性使其在治療過程中失去生理活性，至今仍然是臨床腫瘤治療失敗的主要原因之一。因此，迫切需要開發(fā)一種新型給藥平臺，重新激活順鉑生理活性來應對腫瘤耐藥性。

  大蒜提取物二烯丙基二硫可用于對抗細菌或真菌感染、預防心腦血管疾病、誘導癌細胞死亡等，其能夠有效氧化胞內蛋白，產生高水平的活性氧(ROS)，進而上調凋亡因子(如caspase 3)等。此外，丙戊酸作為臨床常用抗癲癇藥物，能通過磷脂酰絲氨酸外化、染色質濃縮和DNA斷裂來阻滯細胞G1和G2/M期。同時，研究表明低劑量丙戊酸也能夠增敏P53和提高胞內P53水平。

  針對肺癌細胞的順鉑耐藥機理，同濟大學杜建忠教授/范震研究員課題組和安徽大學唐汝培教授課題組合作，提出了逆轉順鉑耐藥的新思路。他們將羧甲基殼聚糖和二烯丙基二硫共聚得到納米凝膠，并進一步接枝丙戊酸，賦予重新激活順鉑和促進早期凋亡的能力。隨后，以順鉑耐受性的肺癌細胞(A549/DDP)為模型，對該納米凝膠的抗癌活性進行了研究。結果表明，該載體能夠通過以下機制來逆轉癌癥順鉑耐藥性: (i) 通過丙戊酸誘導高水平的G2/M阻滯來重新激活順鉑 (與對照組相比高達3.2倍); (ii) 通過增強ROS-P53 crosstalk促進腫瘤細胞早期凋亡，進一步抑制順鉑耐藥性。

圖1: 順鉑包載的納米凝膠胞內激活順鉑及增強早期凋亡機理

  體內實驗結果表明（圖2），順鉑在A549/DDP小鼠模型中有很強的耐受性，其腫瘤體積未受到順鉑的抑制，在實驗周期內迅速增長。然而，通過尾靜脈注射負載順鉑的納米凝膠組中，腫瘤抑制效果明顯，并且能夠顯著延長A549/DDP小鼠的生存時長。

圖2. A549/DDP實體瘤的抑制作用及納米凝膠體內活性研究

  以上成果為臨床上逆轉順鉑耐藥與耐藥性腫瘤的治療提供了新思路，并于近期在Biomaterials 發(fā)表(DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.120252) 。論文的第一作者為同濟大學博士生孫敏，通訊作者為同濟大學杜建忠教授，同濟大學范震研究員和安徽大學唐汝培教授。

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220304981 

  范震研究員主頁：https://polymer.#edu.cn/info/1031/1467.htm 

  唐汝培教授主頁：http://life.ahu.edu.cn/2019/0325/c10934a197112/page.htm

  杜建忠課題組主頁：https://jzdu.#edu.cn/