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  由于外傷、癌癥、感染和關(guān)節(jié)炎等引起的骨缺損患者日益增多，骨修復(fù)支架的需求量激增，而自體骨移植和傳統(tǒng)的組織工程方法難以滿足個(gè)性化定制的要求。增材制造（3D打�。┘夹g(shù)能結(jié)合現(xiàn)代影像技術(shù)，對患者骨缺損部位進(jìn)行快速的體外三維重建，并精準(zhǔn)地制備出形狀各異的、具備合適尺寸和孔隙率的骨植入物/支架，從而減少實(shí)際手術(shù)時(shí)間，提高手術(shù)成功率，在臨床上具有較好的應(yīng)用潛力。3D打印技術(shù)的快速發(fā)展以及骨修復(fù)生物材料的多樣化，使得在如何選擇合適的打印方法和材料方面存在困難。（理想的骨修復(fù)支架還應(yīng)具有良好的生物相容性、優(yōu)良的生物活性、適當(dāng)?shù)亩嗫捉Y(jié)構(gòu)、與骨組織相似的力學(xué)性能等。因此，選擇合適的增材制造技術(shù)和恰當(dāng)?shù)纳锊牧现陵P(guān)重要。）因此，研究者需要在充分了解增材制造技術(shù)特點(diǎn)、材料特性以及應(yīng)用需求的基礎(chǔ)上，開發(fā)出具有臨床應(yīng)用潛力的3D骨修復(fù)支架。

  近日，中山大學(xué)劉杰副教授課題組在《Advanced Healthcare Materials》雜志上在線發(fā)表了題為“Recent Developments of Biomaterials for Additive Manufacturing of Bone Scaffolds”的綜述，系統(tǒng)總結(jié)了近年來3D打印骨修復(fù)支架的研究進(jìn)展。該綜述首先從3D打印技術(shù)的分類出發(fā)，對比分析了不同方法優(yōu)勢和不足，及其對生物材料的原材料要求。之后重點(diǎn)介紹了用于3D打印骨修復(fù)支架的生物材料分類和應(yīng)用，討論了打印方法和材料選擇對骨修復(fù)支架的幾何結(jié)構(gòu)、力學(xué)強(qiáng)度、孔隙尺寸和生物學(xué)性能等的影響規(guī)律。隨后，全面總結(jié)了3D打印骨修復(fù)支架的臨床應(yīng)用及其挑戰(zhàn)。最后，作者展望了3D打印骨修復(fù)支架在未來發(fā)展方向上需要解決的困難和問題，并且對其應(yīng)用前景進(jìn)行了分析和討論。本篇進(jìn)展報(bào)告對相關(guān)領(lǐng)域的研究工作者有著十分重要的參考及借鑒意義。

  3D打印骨修復(fù)支架的過程主要包含四個(gè)關(guān)鍵步驟（圖1），首先應(yīng)根據(jù)骨缺損部位研發(fā)合適理化性能的生物材料，然后選擇與之相匹配的打印方法，再通過對幾何結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)打印出具有可定制化的骨修復(fù)支架，最后對支架的生物學(xué)性能和骨修復(fù)效果進(jìn)行評價(jià)。進(jìn)一步，根據(jù)骨修復(fù)結(jié)果的反饋優(yōu)化材料的性能、打印方法和支架的幾何結(jié)構(gòu)。

圖1 3D打印骨修復(fù)支架的過程圖

  根據(jù)3D打印的基本原理，作者總結(jié)了五種常用的3D打印骨修復(fù)支架制造技術(shù)（圖2），分別是3D粉末打�。�3DP）、選擇性激光燒結(jié)或熔化（SLS或SLM）、立體光固化（SLA），熔融沉積（FDM）和擠出式3D打�。‥B）。不同的打印方式對于材料的理化性能要求不同，3DP，SLS和SLM常用于粉末材料的成型，SLA要求材料為具有光交聯(lián)性質(zhì)的光敏聚合物材料，F(xiàn)DM通常使用一定直徑的熱塑性聚合物線材，而EB方法可應(yīng)用的材料種類最為廣泛，通常為多種材料組成的具有一定粘度的漿料。

圖2. 常用的3D骨修復(fù)支架打印方法

  應(yīng)用于3D打印骨修復(fù)材料包括金屬、聚合物、陶瓷以及它們的復(fù)合物�？蓱�(yīng)用的金屬材料包括鈦合金、CoCr合金，以及一些可降解金屬材料，如鐵合金，鎂合金等，打印方法主要為3DP、SLS和SLM，打印的金屬基支架通常用于承重骨植入。3D打印金屬基骨修復(fù)支架（圖3）的優(yōu)點(diǎn)在于其高力學(xué)強(qiáng)度和高耐磨性，能夠與皮質(zhì)骨的強(qiáng)度相匹配，但也存在生物活性低、與組織界面不相容、降解速率不可控等問題；因此常需要對金屬表面進(jìn)行處理，提高植入物與組織的相容性。

圖3. 3D打印的金屬基骨修復(fù)支架（Copyright@Elsevier）

  應(yīng)用于骨支架3D打印的聚合物材料種類廣泛，合成高分子包括聚乳酸（PLA）、聚醚醚酮（PEEK）和聚己內(nèi)酯（PCL）等熱塑性材料，而天然高分子材料包括明膠、膠原、海藻酸鈉，纖維素和結(jié)冷膠等。圖4為基于FDM，SLS和SLA方法3D打印的聚合物骨修復(fù)支架。聚合物材料具有較好的可加工性，能夠打印成復(fù)雜的3D幾何結(jié)構(gòu)，但是多數(shù)聚合物材料生物活性有限，故通常以復(fù)合生物材料的方式使用，例如使用生物活性玻璃或者磷酸鈣陶瓷材料作為添加成分提高聚合物支架的骨修復(fù)能力（圖5）。

圖4. 3D打印的聚合物骨基修復(fù)支架（Copyright@Elsevier, MDPI, and WILEY-VCH）

圖5. 3D打印的復(fù)合生物活性玻璃和磷酸鈣陶瓷的聚合物支架（Copyright@Elsevier and RSC）

  無機(jī)材料是骨修復(fù)領(lǐng)域最常用生物材料，主要有磷酸鈣陶瓷和生物活性玻璃，前者包括α-TCP，β-TCP，TTCP，DCPD，HAp以及它們的復(fù)合物。磷酸鈣基材料由于與骨組織具有相似的成分，能夠很好的促進(jìn)骨缺損再生，因此在骨修復(fù)方面具有較好的應(yīng)用潛力�；诓煌�3D打印方法，可制備多孔磷酸鈣基骨修復(fù)支架（圖6），目前磷酸鈣基材料的3D打印存在打印精度低，打印后骨修復(fù)支架脆性大等問題。通過將無機(jī)材料與水凝膠材料進(jìn)行復(fù)合有望提高骨修復(fù)支架的韌性。

圖6. 3D打印的陶瓷基骨修復(fù)支架（Copyright@Elsevier, RSC, and WILEY-VCH）

  作者還對3D打印不同材料的骨修復(fù)支架優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了對比，事實(shí)上單一材料難以滿足骨修復(fù)支架的性能要求，特別是難以滿足現(xiàn)在臨床的需求，故在實(shí)際應(yīng)用中需要結(jié)合打印方法、材料種類和應(yīng)用要求進(jìn)行合理的調(diào)配，開發(fā)新型的綜合性能優(yōu)異的可打印復(fù)合生物材料是研究的重點(diǎn)之一。3D打印的骨植入物產(chǎn)品在臨床的應(yīng)用多數(shù)集中在金屬基支架，目前主要應(yīng)用于頜面骨、椎骨、四肢長骨、肩關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等需要長期植入的部位。

圖7. 臨床上3D打印骨植入物的應(yīng)用（Copyright@Elsevier, WILEY-VCH, Yonsei University, and Taylor&Francis）

  最后作者對未來3D打印骨修復(fù)支架提出了展望，首先應(yīng)著力解決臨床上面臨的材料學(xué)挑戰(zhàn)，如金屬基支架的長期植入應(yīng)力屏蔽效應(yīng)，聚合物基支架的有限生物活性和陶瓷基支架的脆性問題；提高現(xiàn)有3D打印骨修復(fù)支架負(fù)載生物活性物質(zhì)的能力將會(huì)是研究的重點(diǎn)，例如如何有效的在打印前后負(fù)載細(xì)胞、生長因子、基因及藥物，以提高3D打印支架的血管化和骨修復(fù)能力；加速推進(jìn)3D打印技術(shù)和打印材料的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程，為3D打印產(chǎn)品的批量化生產(chǎn)提供可能。

  該論文第一作者是中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士生陳友，通訊作者為劉杰副教授和吳釗英副研究員。該論文得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廣東省科技計(jì)劃、廣東省自然科學(xué)基金、廣東省傳感技術(shù)與生物醫(yī)療儀器重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202000724