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  如何有效構(gòu)建缺血性疾病中的血管再生是目前臨床醫(yī)學(xué)面臨的重大難題之一。然而，目前大多數(shù)研究主要集中在外源性生長因子和種子內(nèi)皮細(xì)胞的使用。外源性生長因子的使用往往伴隨著高成本及潛在致瘤風(fēng)險等缺點(diǎn)，而通過實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)建預(yù)血管化支架很難與宿主血管完整吻合以行使血管功能。

  材料植入體內(nèi)后會引起炎性反應(yīng)，其分泌的內(nèi)源性生長因子對募集內(nèi)皮細(xì)胞并誘導(dǎo)血管新生至關(guān)重要。然而，不可控的炎性反應(yīng)同樣會引起瘢痕組織的形成并阻礙新生血管的長入和損傷修復(fù)。而通過材料本身的生物學(xué)效應(yīng)可控調(diào)節(jié)體內(nèi)微環(huán)境，有效誘導(dǎo)原位血管化的形成及其作用機(jī)制尚無報道。

  基于此，華東理工大學(xué)劉昌勝院士和王靖教授課題組發(fā)現(xiàn)了類肝素多糖磺化殼聚糖（SCS）在無外源性生長因子的參與下，通過調(diào)控巨噬細(xì)胞內(nèi)源性生長因子的分泌可有效誘導(dǎo)缺血下肢中功能性血管的重建及貫通血流的恢復(fù)（圖1），并詳細(xì)解析了其作用機(jī)制。這一研究成果以題為“Sulfated polysaccharide directs therapeutic angiogenesis via endogenous VEGF secretion of macrophages”發(fā)表在Science Advances上。

圖1. SCS促進(jìn)小鼠下肢缺血模型中的血管新生

  作者首先考察了材料本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)對誘導(dǎo)缺血組織中血管新生的影響，通過比較聚苯乙烯磺酸鈉（PSS，非糖鏈磺化聚合物）、羧化殼聚糖（CCS，負(fù)電荷糖化合物）、殼聚糖季銨鹽（HACC，正電荷糖化合物）、肝素（Hep，天然磺化糖聚合物）以及磺化殼聚糖（SCS）后發(fā)現(xiàn)磺酸基團(tuán)和糖鏈結(jié)構(gòu)對誘導(dǎo)血管新生均十分重要，兩者缺一不可（圖2）。另外，肝素由于其抗凝血性能的存在，其會抑制部分功能性血管的形成。

圖2. 聚合物在缺血環(huán)境中促血管新生特性

圖3. SCS刺激M2型巨噬細(xì)胞的募集

  進(jìn)一步地，作者發(fā)現(xiàn)SCS調(diào)控血管新生主要與巨噬細(xì)胞有關(guān)，其可有效募集M2型巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)其分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）（圖3）。為了更好的佐證SCS誘導(dǎo)血管新生是否完全由巨噬細(xì)胞引起，作者使用Anti-F4/80抗體清除了小鼠外周血中的巨噬細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VEGF的分泌量和血管新生量均被顯著破壞（圖4）。而外源性VEGF的添加在一定程度上可以補(bǔ)償巨噬細(xì)胞缺失所造成的血管新生能力弱化。因此，SCS主要通過介導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌內(nèi)源性VEGF來促進(jìn)血管新生。

圖4. 耗竭巨噬細(xì)胞損害VEGF介導(dǎo)的血管新生

  最后，為了更好的驗證SCS調(diào)控巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)血管新生的作用機(jī)制。作者將SCS與原代小鼠腹腔巨噬細(xì)胞體外共培養(yǎng)后，分別對內(nèi)皮細(xì)胞出芽、遷移以及動脈環(huán)微血管新生進(jìn)行了評價。結(jié)果顯示SCS與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的條件培養(yǎng)基可顯著上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面VEGFR2磷酸化的表達(dá)并促進(jìn)血管化相關(guān)行為的發(fā)生。而在條件培養(yǎng)基中分別加入VEGF抗體和VEGFR2抑制劑會明顯削弱這種促進(jìn)作用（圖5）。

圖5. SCS調(diào)控巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)血管新生機(jī)理研究

  以上結(jié)果表明，磺化糖類化合物能有效促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2極化，刺激其分泌內(nèi)源性VEGF并誘導(dǎo)缺血組織中血管新生。為未來新型促血管化材料的設(shè)計及制備提供了新思路。

  華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院博士后俞遠(yuǎn)滿是該成果的第一作者，華東理工大學(xué)王靖教授、劉昌勝院士是通訊作者。該成果得到了國家自然科學(xué)基金委、創(chuàng)新群體、111引智計劃等基金的資助。

  論文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/7/7/eabd8217