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  近年來，納米醫(yī)學(xué)在被廣泛應(yīng)用于改變腫瘤細(xì)胞生存特性，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的敏感性。研究表明，細(xì)胞的生命活動(dòng)離不開能量的供給。相較于普通細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速、增殖極快、內(nèi)部的各項(xiàng)生命活動(dòng)都需要大量的能量來維持。充足的能量供給不僅能增加腫瘤細(xì)胞的遷移和侵蝕能力，還能有效地提高腫瘤細(xì)胞的生存能力和自我修復(fù)能力。進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤對(duì)治療的不敏感，促使腫瘤易復(fù)發(fā)，易轉(zhuǎn)移。

  針對(duì)上述問題，南京大學(xué)蔣錫群教授和胡勇教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種可以持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞能量代謝的高分子納米體系（P-B-D NPs），用于提高腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性。該納米體系中的高分子長(zhǎng)鏈由聚乙二醇（PEG），雙硫鍵（S-S），聚酰亞胺（PEI）和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE）組成。研究人員通過自組裝的方式，將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑BAY-876包覆在高分子納米體系的核心內(nèi)，并將阿霉素（Dox）和DNA配體形成的配合物（Dox-Duplex），通過靜電作用裝載在高分子長(zhǎng)鏈的PEI之間。納米藥物在匯集腫瘤之后，體系中的雙硫鍵可以被腫瘤細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)的還原性谷胱甘肽（GSH）破壞，導(dǎo)致納米體系結(jié)構(gòu)崩塌，實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋。GSH的消耗有效地降低腫瘤細(xì)胞的抗氧化能力，并導(dǎo)致了內(nèi)源性活性氧濃度的增加，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡現(xiàn)象。此外，持續(xù)釋放的BAY-876有效地限制腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，抑制了腫瘤細(xì)胞糖酵解過程，限制腫瘤細(xì)胞的能量代謝過程。與此同時(shí)，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度的ATP環(huán)境下，Dox從Dox-Duplex中緩釋出來，避免了腫瘤細(xì)胞的耐藥性，并使能量代謝受到抑制的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性得到了顯著的提升。

圖1. P-B-D納米體系抑制腫瘤細(xì)胞能量代謝和抗腫瘤機(jī)制。

圖2，(a) (b) P-B-D納米粒子對(duì)4T1細(xì)胞和Huvec細(xì)胞的毒性作用。（c）P-B-D納米粒子的內(nèi)吞示意圖。（d）不同納米粒子處理腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞膜的過氧化情況。（e）不同納米粒子處理腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)GSH含量變化。（f）不同納米粒子處理腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)Gpx4含量的Western Blot分析。不同納米粒子處理腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖（g）和ATP（h）含量變化。（i）不同納米粒子處理腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和ATP含量持續(xù)性變化。

  相關(guān)研究成果以“The Sustainability of Energy Conversion Inhibition for Tumor Ferroptosis Therapy and Chemotherapy”為題，近期發(fā)表在Small上。該文章第一作者為南京大學(xué)專職科研人員蔣煒。通訊作者為南京大學(xué)的蔣錫群教授，胡勇教授和南佛羅里達(dá)的蔡健峰教授。論文得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.202102695