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  腫瘤免疫療法是一種革命性的療法，可以激活患者固有的免疫系統(tǒng)來識別和攻擊癌細胞。然而，盡管免疫療法在多種類型的腫瘤患者中取得了顯著的成功，但臨床反應率低和治療相關(guān)的不良反應仍然存在挑戰(zhàn)。水凝膠具有作為局部免疫壁龕的潛力，可以通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境 (TME) 來刺激免疫系統(tǒng)并提高免疫治療效果。此外，具有類酶催化效應的納米酶的發(fā)展為調(diào)節(jié) TME 提供了新的思路。

  針對腫瘤免疫療法的副作用，西南交通大學魯雄教授、謝超鳴副教授團隊和蘇州大學汪超教授團隊聯(lián)合開發(fā)了一種基于多酚修飾的碳量子點為支撐的鈀單原子納米酶（DA-CQD@Pd SAN），并利用DA-CQD@Pd SAN制備了一種生物粘附水凝膠，用于局部免疫調(diào)節(jié)和納米酶催化腫瘤免疫治療。在目標腫瘤部位原位注射生物粘附水凝膠以觸發(fā)納米酶誘導的免疫原性細胞死亡，提供免疫佐劑的局部遞送，并調(diào)控局部免疫細胞行為，從而放大免疫治療效果。

本文要點：

  DA-CQD@Pd SAN由于具有雙重催化機制，從而顯示出很高的催化活性。

• (1) DA-CQD@Pd SAN催化過硫酸銨產(chǎn)生自由基誘導水凝膠原位自固化; 

• (2) 通過消耗腫瘤內(nèi)部H₂O₂產(chǎn)生大量ROS殺死局部腫瘤； 

• (3)DA-CQD@Pd SAN上的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)賦予水凝膠粘附性能; 

• (4)水凝膠局部緩釋免疫佐劑CpG ODN，減少其毒性的影響; 

• (5)DA-CQD@Pd SAN的催化動力、CpG ODN和免疫檢查點抑制劑（anti-PD-L1）的免疫療法協(xié)同防止腫瘤轉(zhuǎn)移和復發(fā)。

圖 1. (a) SAN催化的PEGDA水凝膠聚合示意圖；(b-h) DA-CQD@Pd@CpGODN生物粘附水凝膠介導腫瘤催化免疫治療示意圖

圖 2. (a) DA-CQD@Pd SAN合成示意圖; (b) DA-CQD@Pd SAN的TEM照片; (c)Pd單原子的球差電鏡圖片; (d) DA-CQD@Pd SAN的C1s XPS分析; (e) DA-CQD@Pd SAN的熒光光譜; (f) DA-CQD@Pd SAN在 APS 和 H₂O₂ 存在下的ESR譜; (g, h) CQD和DA-CQD@Pd SAN在 H₂O₂存在下的的過氧化物酶（POD）活性和比活性; (i)不同 H₂O₂ 濃度的DA-CQD@Pd SAN的 Michaelis-Menten曲線; (j, k) CQDs和DA-CQD@Pd SANs在APS存在下的類POD活性和比活性；(l)不同APS濃度的DA-CQD@Pd SAN的Michaelis-Menten曲線；(m) DA-CQD@Pd SAN的雙重催化機制

圖 3. (a) DA-CQD@Pd水凝膠的原位自凝膠照片; (b) DA-CQD@Pd SAN催化引發(fā)水凝膠自固化，而Pd NPs不能; (c) DA-CQD@Pd水凝膠的流變特性; (d) DA-CQD@Pd SAN水凝膠的體內(nèi)自凝膠照片; (e)水凝膠在腫瘤周圍顯示原位凝膠化，在紫外線照射下發(fā)出藍光; (f)當浸泡在PBS中，DA-CQD@Pd水凝膠對大鼠皮膚牢固粘附; (g-j) 不同DA-CQD@Pd含量的 DA-CQD@Pd水凝膠對不同基材的粘附力; (k) DA-CQD@Pd水凝膠的SEM圖像和Pd的元素面掃; (l) DA-CQD@Pd水凝膠在組織上的仿貽貝生物粘附機制

圖 4. 4T1腫瘤細胞與(a)DA-CQD@Pd SAN和(b)DA-CQD@Pd SAN+H₂O₂ 在不同濃度的DA-CQD@Pd SAN條件下的細胞活性; (c) DA-CQD@Pd水凝膠和 (d) DA-CQD@Pd 水凝膠+H₂O₂在不同DA-CQD@Pd SAN含量下的細胞活性; (e-h)不同處理后的4T1細胞的活/死染色; (i-l)不同處理后細胞內(nèi)ROS的含量評價; (m-p) ROS的定量對比

圖 5. 局部注DA-CQD@Pd@CpG ODN生物粘附水凝膠用于CT26腫瘤催化免疫治療; (a) 實驗過程的示意圖; (b)不同治療15天后腫瘤的圖像; (c)腫瘤生長曲線; (d, e)不同治療后小鼠的存活百分比和平均體重; (f, g)腫瘤浸潤T細胞CD4⁺占CD45⁺ T細胞的比例和CD8⁺占CD45⁺ T細胞的比例; (h)免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）占CD4⁺ T細胞的比例; (i)腫瘤中CD8⁺ T細胞/Tregs細胞的比率; (j)不同處理M2巨噬細胞的表達。

圖 6. DA-CQD@Pd@CpG ODN水凝膠協(xié)同anti-PD-L1治療遠端腫瘤。(a) 實驗過程示意圖; (b)不同治療后的CT26腫瘤生物發(fā)光成像; (c)不同治療后遠端腫瘤生長曲線; (d) 對照組和治療組小鼠體重測定; (e)不同處理的生存曲線; (f)腫瘤浸潤T細胞CD8⁺占CD45⁺ T細胞的比例; (g)免疫抑制調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)占CD4⁺ T細胞的比例; (h)腫瘤浸潤CD8⁺ CTLs與Tregs的比值; (i)髓源性抑制MDSCs占CD45⁺ T細胞的百分比; (j)M2巨噬細胞(CD206⁺)占F4/80+CD11b⁺細胞的百分比; (k)不同處理后血清中IFN-γ和(l) IL-6的分泌水平。

  論文以“Bioadhesive injectable hydrogel with phenolic carbon quantum dot supported Pd single atom nanozymes as a localized immunomodulation niche for cancer catalytic immunotherapy”為題發(fā)表于《Biomaterials》。論文第一作者為西南交通大學材料科學與工程學院博士生何歡和蘇州大學納米與軟物質(zhì)研究院碩士生費姿穎，論文通訊作者為西南交通大學魯雄教授、謝超鳴副教授和蘇州大學納米與軟物質(zhì)研究院汪超教授。西南交通大學材料科學與工程學院為論文第一完成單位，該研究得到廣東省重點領域研究發(fā)展計劃、國家自然科學基金等重點項目的資助支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.121272