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重慶大學(xué)蔡開(kāi)勇/馮茜團(tuán)隊(duì) AFM：雙層水凝膠敷料用于耐藥菌感染創(chuàng)面的PDT/PTT聯(lián)合治療
2023-10-11  來(lái)源：高分子科技


  當(dāng)前，耐藥細(xì)菌感染性創(chuàng)面愈合仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)。細(xì)菌感染、多度堆積的活性氧（ROS）和延長(zhǎng)的炎癥反應(yīng)均不利于創(chuàng)面愈合和組織再生。此外，過(guò)度的血管生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致疤痕形成。近日，重慶大學(xué)蔡開(kāi)勇/馮茜團(tuán)隊(duì)與華中科技大學(xué)劉國(guó)輝/米博斌團(tuán)隊(duì)合作提出了一種基于雙層明膠/丙烯；β-環(huán)糊精（BGACD）水凝膠的三步再生策略。該水凝膠的下層負(fù)載腐植酸（HAs）和黃芪甲苷IV（AS），上層負(fù)載維替泊芬（Vt）。不同的明膠/丙烯酰化β-環(huán)糊精比例使水凝膠的下層和上層具有不同的降解速率。在近紅外光照射下，HAs介導(dǎo)的光熱療法（PTT）和Vt介導(dǎo)的光動(dòng)力療法（PDT）實(shí)現(xiàn)聯(lián)合抗菌。在炎癥和增殖早期，從水凝膠下層釋放HAs和AS可清除ROS，促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化和血管生成，而在增殖晚期和重塑階段，從水凝膠上層釋放Vt則抑制血管過(guò)度生長(zhǎng)。HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠成功地在MRSA感染的大鼠傷口模型中實(shí)現(xiàn)了快速無(wú)疤痕創(chuàng)面愈合。因此，HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠在治療耐藥細(xì)菌感染的皮膚傷口愈合方面顯示出良好的潛力。


研究亮點(diǎn)


  感染性創(chuàng)面愈合通常伴隨著過(guò)度的炎癥、組織再生能力受損和瘢痕形成。目前常用的治療方法，如反復(fù)清創(chuàng)和長(zhǎng)期使用抗生素，可能會(huì)給患者帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)，并導(dǎo)致耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生。對(duì)于感染性創(chuàng)面的治療，第一步是根除細(xì)菌感染。基于水凝膠的PTT和PDT在預(yù)防耐藥細(xì)菌感染方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。但目前使用的大多數(shù)光敏劑受到生物活性低和潛在毒性的限制，不能滿足傷口愈合過(guò)程中組織再生和重塑的要求。在本工作中，HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠通過(guò)提供光熱/光動(dòng)力協(xié)同抗菌活性，有效抑制了細(xì)菌生長(zhǎng)（圖1）。PTT和PDT聯(lián)合應(yīng)用可以降低光熱抗菌所需溫度，并增加光動(dòng)力抗菌中ROS的滲透性來(lái)減輕不良反應(yīng)。多余的ROS還可以被HAs清除，以保護(hù)正常細(xì)胞免受損傷。此外，PTT和PDT光敏劑通常制備工藝復(fù)雜、成本高，而本研究中的HAs和Vt更容易獲得，成本也更低。 


圖1 HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠的抗氧化和抗菌功能


  感染性創(chuàng)面愈合的第二步是為組織再生提供有利的微環(huán)境。創(chuàng)面愈合的早期增殖階段涉及細(xì)胞增殖、血管生成和肉芽組織形成。眾所周知，壞死組織產(chǎn)生的大量ROS和過(guò)度的炎癥反應(yīng)會(huì)影響組織再生。在本工作中，HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠的下層孔徑較大，有利于細(xì)胞遷移；上層孔徑較小，能夠保護(hù)新形成的組織，防止水分流失。此外，研究人員使用HAs作為抗氧化劑清除ROS，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。研究人員證實(shí)了HAs能夠誘導(dǎo)M0巨噬細(xì)胞極化為M2巨噬細(xì)胞，從而分泌抗炎細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子促進(jìn)組織再生。此外，研究人員將AS加入HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠中，以促進(jìn)血管生成。 


圖2 HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠的血管生成的調(diào)控


  抗瘢痕是治療感染性創(chuàng)面的第三步。越來(lái)越多的證據(jù)表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能退化對(duì)于減少創(chuàng)面愈合后期的無(wú)功能血管至關(guān)重要。過(guò)度的血管生長(zhǎng)可能導(dǎo)致瘢痕形成。因此，在感染性創(chuàng)面愈合的后期，抑制血管生成能夠減少創(chuàng)面局部瘢痕形成和功能恢復(fù)。在本工作中，HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠依次在創(chuàng)面愈合早期釋放AS，在晚期釋放Vt，從而在不影響傷口愈合速度的情況下減少了瘢痕形成（圖2）。 


圖3 HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠促進(jìn)感染性創(chuàng)面愈合并減少瘢痕形成


  動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠有效減輕了創(chuàng)面感染，減輕了局部氧化應(yīng)激，促進(jìn)了組織再生和膠原沉積，并減少了瘢痕形成（圖3和圖4）。這些結(jié)果表明HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠是一種具有前景的藥物遞送系統(tǒng)，可用于促進(jìn)耐藥細(xì)菌感染性創(chuàng)面愈合和減少疤痕形成。 


圖4 HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠促進(jìn)組織再生


  該研究以題為“Three-Step Regenerative Strategy: Multifunctional Bilayer Hydrogel for Combined Photothermal/Photodynamic Therapy to Promote Drug-Resistant Bacteria-Infected Wound Healing”發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院博士生查康康為論文的第一作者，通訊作者為重慶大學(xué)蔡開(kāi)勇教授、馮茜副教授以及華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院劉國(guó)輝教授、米博斌醫(yī)師。研究工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部、教育部科技發(fā)展中心、中國(guó)博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202308145

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