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福州大學(xué)石賢愛教授/楊建民教授課題組 AFM：仿生微結(jié)構(gòu)Janus生物粘合劑用于預(yù)防腹腔和子宮粘連
2024-03-06  來(lái)源：高分子科技

  術(shù)后粘連是手術(shù)創(chuàng)傷后損傷部位與鄰近器官或組織之間形成的異常組織增生，多見于腹膜、子宮、肌腱、心臟等軟組織。主要形成誘因包括機(jī)械損傷、出血、異物反應(yīng)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等。術(shù)后粘連引起的并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的身心健康，甚至可能危及生命。例如，90%的腹部手術(shù)后患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后腹腔粘連，從而引起慢性盆腔疼痛、腸梗阻、器官功能障礙等急性并發(fā)癥。此外，接受剖宮產(chǎn)、刮宮或子宮肌瘤切除術(shù)的女性易發(fā)生宮腔粘連（IUA），可能進(jìn)一步導(dǎo)致不孕問題。具有濕粘附特性的物理屏障材料可以在有水、血液和滲出液存在的情況下粘附在內(nèi)臟器官表面而無(wú)需縫合，從而防止組織進(jìn)一步粘附并促進(jìn)創(chuàng)面愈合。然而，組織基質(zhì)表面存在的水化層嚴(yán)重阻礙了粘合劑與基質(zhì)之間的相互作用，導(dǎo)致大多數(shù)報(bào)道的粘合劑濕粘合作用失敗。同時(shí)，粘合劑的溶脹作用降低了粘附界面處粘附作用基團(tuán)的密度，從而降低了耗散矩陣的機(jī)械強(qiáng)度。此外，現(xiàn)有粘合劑無(wú)差別的雙面粘連特性增加了術(shù)后粘連的風(fēng)險(xiǎn)。



  在自然界中，一些海洋生物，如藤壺、貽貝和沙堡蠕蟲，通過(guò)分泌含有兒茶酚基團(tuán)的物質(zhì)緊密附著于潮濕材料表面。因此，借助兒茶酚基團(tuán)與基質(zhì)表面之間的氫鍵和共價(jià)交聯(lián)等相互作用原理，已開發(fā)出大量具備濕粘合特性的仿生生物粘合劑。但是，單純依靠?jī)翰璺踊鶊F(tuán)作用的粘合劑仍然受到水化層的影響，從而導(dǎo)致實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中粘合劑的粘附穩(wěn)定性和強(qiáng)度急劇降低。近年來(lái)，基于脫水粘合機(jī)制制備的濕粘附粘合劑引起了廣泛關(guān)注。其中，具有微結(jié)構(gòu)的粘合劑可以通過(guò)毛細(xì)管作用力快速吸收界面上的流體，該方式比無(wú)微結(jié)構(gòu)的干基質(zhì)或利用疏水排斥液體效應(yīng)的粘合劑更快、更有效。因此，將簡(jiǎn)單的毛細(xì)管液體吸收作用與兒茶酚基團(tuán)介導(dǎo)的粘附機(jī)制相結(jié)合，有望實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、增強(qiáng)的濕粘附效果。


  基于以上思路，福州大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院石賢愛教授和楊建民教授課題組，在前期非對(duì)稱生物材料和仿生粘附研究的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一種生物啟發(fā)的微結(jié)構(gòu)Janus生物粘合劑（OD/GM@PG），包含濕粘附內(nèi)層和防粘附外層，用于防止術(shù)后粘連。其中，Janus生物粘合劑的濕粘附內(nèi)層由兒茶酚改性的氧化透明質(zhì)酸（OD）和甲基丙烯；髂z（GM）制備；防粘附外層由聚ε-己內(nèi)酯（PCL）和明膠制備。兩層界面通過(guò)共價(jià)/非共價(jià)鍵合和纏結(jié)聚合物的機(jī)械互鎖緊密連接。與干燥基質(zhì)或疏水排斥液體效應(yīng)粘合劑相比，Janus生物粘合劑依靠毛細(xì)吸力能夠更快、更有效地吸收界面水分。Janus生物粘合劑通過(guò)氫鍵和共價(jià)交聯(lián)提供界面粘合力，能夠?qū)Ω鞣N組織（如皮膚、胃和盲腸）產(chǎn)生優(yōu)異的濕粘附效果。此外，光滑的防粘附外層還能抵抗摩擦應(yīng)力和防止細(xì)胞粘附，從而有效預(yù)防術(shù)后粘連。  


圖1. Janus生物粘合劑（OD/GM@PG）的制備流程與濕粘附示意圖


  Janus生物粘合劑具有良好的柔韌性，能夠粘附在不規(guī)則的組織表面。同時(shí)，OD/GM粘合劑和PG靜電紡絲膜通過(guò)共價(jià)/非共價(jià)交聯(lián)和滲透作用緊密結(jié)合，從而防止內(nèi)外兩層分離。隨著OD濃度的增加，生物粘合劑的孔徑逐漸增大，表明其內(nèi)部交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)逐漸減小。孔隙較大的OD/GM-3組表面具有約46°的接觸角，從而產(chǎn)生更快速和更大的液體吸收效果。OD/GM粘合劑的干燥性和大孔特性加速了界面液體的吸收。特別是，光滑的靜電紡絲外層能夠減輕摩擦應(yīng)力，粗糙的粘合劑內(nèi)層能夠增強(qiáng)與組織的無(wú)縫接觸。Janus生物膠粘劑具有良好的力學(xué)性能，能避免受外力損傷后脫落。此外，生物粘合劑具有生物可降解性，可滿足體內(nèi)植入的要求。 


圖2. Janus 生物粘合劑結(jié)構(gòu)以及毛細(xì)管作用力模擬


  由于器官創(chuàng)傷修復(fù)不可避免地涉及潮濕和動(dòng)態(tài)的生理環(huán)境，因此持久的濕粘附特性對(duì)于生物粘合劑的實(shí)際應(yīng)用至關(guān)重要。Janus生物粘合劑的OD/GM粘附層對(duì)潮濕的豬皮具有很高的粘附性，而PG靜電紡絲外層的粘附性可以忽略不計(jì)。值得注意的是，Janus生物粘合劑的剪切強(qiáng)度和界面韌性分別高達(dá)98 kPa和325 J/m2，遠(yuǎn)高于市售纖維蛋白膠或氰基丙烯酸酯膠。該生物粘合劑的優(yōu)異濕粘附效果可能歸因于其快速吸水能力（通過(guò)毛細(xì)吸力）和隨后形成的多種粘合機(jī)制（包括氫鍵、邁克爾加成和希夫堿反應(yīng)）的協(xié)同效應(yīng)。OD/GM@PG依靠毛細(xì)作用和氫鍵作用在30秒內(nèi)就達(dá)到了較高的粘附強(qiáng)度，并隨著共價(jià)鍵的形成，其粘附效果進(jìn)一步增強(qiáng)。此外，Janus生物粘合劑依靠共價(jià)/非共價(jià)相互作用和滲透效應(yīng)與器官（腸、胃和肺）緊密結(jié)合。


圖3. Janus生物粘合劑粘附性能表征


  通常，傷口處的血腫會(huì)加劇組織粘連的發(fā)生和發(fā)展。Janus生物粘合劑在10秒內(nèi)能夠密封出血的傷口，并能吸附紅細(xì)胞和激活血小板，從而提供優(yōu)異的止血效果。體內(nèi)結(jié)果表明，商業(yè)敷料組（Gynecare Interceed）和空白對(duì)照組出現(xiàn)嚴(yán)重的組織粘連，整體療效不理想。相反，Janus生物粘合劑組的大鼠幾乎沒有出現(xiàn)粘連，表明其能夠有效預(yù)防組織粘連。值得注意的是，Janus生物粘合劑能夠降低傷口處的炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)纖維蛋白的溶解。 


圖4. Janus生物粘合劑防腹腔粘連效果


  在大鼠體內(nèi)構(gòu)建了類似于人類IUA的子宮內(nèi)膜刮除模型，以評(píng)估Janus生物粘合劑的術(shù)后抗粘連和治療效果。結(jié)果表明，Janus生物粘合劑可以顯著減輕子宮內(nèi)膜纖維化，從而預(yù)防宮腔粘連的發(fā)生。此外，生物粘合劑能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜的血管和腺體生成，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)。子宮內(nèi)膜上的蘑菇狀突起反映了子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎植入的接受能力。值得注意的是，Janus生物粘合劑改善了子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的耐受性，并能恢復(fù)其生育能力。 


圖5.  Janus生物粘合劑防子宮內(nèi)粘連以及生育恢復(fù)能力


  為闡明Janus生物粘合劑治療IUAs的機(jī)制，采用串聯(lián)質(zhì)量標(biāo)簽（TMT）標(biāo)記的定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法進(jìn)行研究。結(jié)果表明，炎癥反應(yīng)相關(guān)蛋白（S100A8、S100A9）和氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白（HMOX1）的表達(dá)與組織粘連有關(guān)，而Janus生物粘合劑顯著下調(diào)了相關(guān)蛋白的表達(dá)。 


圖6. 蛋白組學(xué)分析防子宮內(nèi)粘連機(jī)制


  以上研究結(jié)果表明，Janus生物粘合劑具有非對(duì)稱濕粘附性，為創(chuàng)面提供止血、清除ROS、誘導(dǎo)抗炎和促愈合效果。同時(shí)，由于Janus生物粘合劑具有良好的生物相容性和降解性，因此無(wú)需通過(guò)二次手術(shù)去除。該項(xiàng)成果近期以“Bioinspired Microstructured Janus Bioadhesive for the Prevention of Abdominal and Intrauterine Adhesions”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials期刊上。課題組碩士生呂奕成和蔡鳳迎為本論文共同第一作者，通訊作者為石賢愛教授和楊建民教授，其中毛細(xì)管作用力的模擬計(jì)算由機(jī)械工程及自動(dòng)化學(xué)院魏發(fā)南副教授提供。該研究所制備的Janus生物粘合劑在預(yù)防術(shù)后粘連方面具有應(yīng)用潛力，為濕粘附粘合劑和Janus生物材料的設(shè)計(jì)提供了新的思路。


  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202314402

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