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  潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性、復(fù)發(fā)性的腸道粘膜損傷，主要表現(xiàn)為腸粘液層耗竭、緊密連接異常和腸屏障功能障礙。腸粘液層和緊密連接是密不可分的。當(dāng)二者受損時(shí)，病原菌和毒素入侵損傷腸上皮并引發(fā)炎癥反饋循環(huán)，從而使UC逐漸惡化。目前，口服微生態(tài)制劑調(diào)控腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)在治療腸道疾病方面展現(xiàn)出較大應(yīng)用前景。然而，現(xiàn)有益生菌無法有效修復(fù)腸粘膜屏障并終止炎癥反饋循環(huán)，使其療效受到限制。此外，口服益生菌受到胃腸道內(nèi)的惡劣環(huán)境(強(qiáng)酸、消化酶和氧化應(yīng)激等)影響；益生菌腸道內(nèi)定殖不足、無法靶向投遞到腸炎部位；腸道病理環(huán)境中匱乏的營(yíng)養(yǎng)支持等因素的限制，且益生菌消耗粘蛋白（MUC）會(huì)造成腸道損傷。這些情況嚴(yán)重阻礙了口服微生態(tài)制劑在腸道疾病上的應(yīng)用。因此，研制新型益生菌復(fù)合體使其能夠克服上述不足成為臨床的迫切需要。

  近期，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院佘軍軍教授/王雅助理研究員/生命學(xué)院吳道澄教授團(tuán)隊(duì)利用新型益生菌Akkermansia muciniphila（AKK）研發(fā)了一種胃腸道自適應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)自供的Akkermansia muciniphila-明膠多孔微凝膠（AKK@GPMGs），并提出了通過類似“創(chuàng)可貼”的方法精準(zhǔn)靶向覆蓋炎癥部位以修復(fù)腸粘膜屏障、打破炎癥反饋循環(huán)協(xié)同治療UC的策略（圖 1）。

圖 1. 胃腸道自適應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)自供的Akkermansia muciniphila-明膠多孔微凝膠協(xié)同治療潰瘍性結(jié)腸炎。（A）AKK@GPMGs的制備。（B）AKK@GPMGs的性能和協(xié)同靶向治療。

圖 3. AKK@GPMGs的制備與表征。(A) 不同條件下制備的多孔微凝膠的TEM圖像。多孔微凝膠的（B）粒徑、（C）孔徑分布和（D）形狀記憶特性。多孔微凝膠經(jīng)受（E）胃酸和（F）MMP 后的SEM圖像。AKK@GPMGs的（G）SEM和（H）LSCM圖像。

圖 4. AKK@GPMGs對(duì)胃腸道環(huán)境的抵抗力、MMP響應(yīng)的釋放行為以及營(yíng)養(yǎng)自供特性。益生菌經(jīng)受（A）SGF（pH 2.0）；（B）SIF（pH 6.8）；（C）膽鹽（3 mg/mL）后的存活率。AKK@GPMGs 在（D）模擬胃腸道和（F）MMP環(huán)境中消化過程的SEM圖像以及釋放曲線。AKK和AKK@PMP在BHI或BHI + 0.05% 粘蛋白培養(yǎng)基中增殖情況。（D）流式細(xì)胞儀檢測(cè)AKK對(duì)粘蛋白的內(nèi)化情況。

  體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4，可以發(fā)現(xiàn)AKK@GPMGs在SGF、SIF和膽鹽中具有良好的抗性，將益生菌在SGF中的存活率提升30.49倍，有效保護(hù)了益生菌在胃腸道輸送過程中的活力。AKK@GPMGs在模擬的胃腸道環(huán)境中保持形態(tài)穩(wěn)定，內(nèi)部負(fù)載的益生菌幾乎無釋放，而在含有MMP腸液中被迅速裂解，內(nèi)部負(fù)載的益生菌被快速釋放出來，在40 min內(nèi)達(dá)到約99.96%的釋放率。此外，AKK@PMP在營(yíng)養(yǎng)匱乏的環(huán)境中可為自身的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)支持，從而為其在營(yíng)養(yǎng)缺乏的腸炎環(huán)境中發(fā)揮作用提供了有效保障。

圖 5. AKK@GPMGs的ROS清除和粘膜粘附能力。（A）NCM 460 細(xì)胞經(jīng)100μM H₂O₂ 和材料處理后的LSCM圖像。（B）DCFH-DA熒光強(qiáng)度定量。（C）O₂^?-、（D）?OH和（E）DPPH的清除率。小鼠的（F）結(jié)腸、（G）腸道熒光和（H）體內(nèi)生物熒光圖像。（I）結(jié)腸和（J）腸道的熒光定量。（K）體內(nèi)熒光強(qiáng)度衰減曲線。

圖 6. AKK@GPMGs對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的療效。（A）建模和治療示意圖。（B）小鼠體重變化。（C）DAI 評(píng)分。小鼠（D）結(jié)腸、（E）肛周照片和（F）結(jié)腸長(zhǎng)度。（G）脾臟重量。小鼠結(jié)腸組織中（H）IL-6、（I）TNF-α、（J）IL-10 和（K）MPO 的表達(dá)水平。（L）結(jié)腸組織H&E、AB-PAS和ROS圖像。（M）結(jié)腸內(nèi)窺鏡圖像。（N）結(jié)腸組織學(xué)評(píng)分。（O）小鼠血清中FITC-葡聚糖的熒光強(qiáng)度。

  此外，AKK@GPMGs能夠有效地逆轉(zhuǎn)結(jié)腸炎小鼠腸道微生物群失調(diào)（圖7）。與PBS組相比，AKK@GPMGs組的物種豐富度明顯增加。α多樣性指數(shù)，即香農(nóng)指數(shù)和辛普森多樣性指數(shù)表明，AKK@GPMGs治療組與正常小鼠的差異顯著縮小，表明AKK@GPMGs有效恢復(fù)了腸道微生物的多樣性。此外，主坐標(biāo)分析顯示AKK@GPMGs將腸炎小鼠的微生物群特征恢復(fù)至與健康小鼠最相似的狀態(tài)。AKK@GPMGs顯著了提高有益微生物的豐度，如包括乳酸菌科、擬桿菌科和疣微菌科，并減少了有害微生物的豐度，如腸桿菌科、脫硫弧菌科以及紫單胞菌科等。

  全文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c07658