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  納米科學與技術的發(fā)展使人們有可能進一步探索高效、安全的癌癥診療新技術。光聲成像（PA）與光熱治療（PTT）由于具備高效、非侵入性和毒副作用小等優(yōu)點引起了科學家們廣泛的關注。PA和PTT所需要的光聲造影劑和光熱轉換劑通常由具有強近紅外（NIR）吸收的有機或無機材料構成。相比于無機物而言，導電聚合物作為光熱轉換劑具有理想的安全性，且更易于向臨床轉化。然而，如何將導電聚合物高效輸送到腫瘤部位獲得診療效果依然存在著巨大的挑戰(zhàn)。

  史向陽教授團隊利用γ-PGA納米凝膠（NGs）作為反應器，通過原位氧化聚合的方法負載導電聚合物聚吡咯（PPy），用于PA引導下的腫瘤熱放療（如圖1示意圖）。此凝膠簡稱γ-PGA/Cys@PPy NGs，尺寸大小為38.9 ± 8.6 nm，具有良好的水溶液分散性和膠體穩(wěn)定性。該NGs的強NIR吸收使其具有良好的PA性能和光熱轉換性能，其光熱轉換率高達64.7%，可用于體外癌細胞和皮下移植瘤模型的光熱治療。此外，該團隊還探究了放療（RT）與PTT結合與否以及兩種治療的先后順序對皮下移植瘤模型治療效果的影響。

圖1 負載聚吡咯的聚谷氨酸納米凝膠γ-PGA/Cys@PPy NGs的合成及診療應用示意圖

  光熱效應結果（圖2）顯示，在808 nm激光（1.0 W/cm2）照射下，γ-PGA/Cys@PPy NGs的升溫效應隨其濃度的增加而增加，在濃度為0.5 mg/mL時，γ-PGA/Cys@PPy NGs的溫度升高了21.8 ℃；相反，純水只升高了4.4 ℃（如圖2a）。同樣，NGs溶液的升溫特性也取決于激光功率密度（圖2b），相同濃度（0.5 mg/mL）的NGs水溶液隨著激光功率密度的增加，其溫度升高效應也更加明顯，經計算其光熱轉換效率為64.7%（如圖2c-d）。

圖2. γ-PGA/Cys@PPy NGs在不同濃度（0、0.125、0.25、0.5、1.0和2.0 mg/mL）下，經808 nm激光（1.0 W/cm2）輻照下懸浮液的溫度隨時間變化的曲線（a）；同一濃度的γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL）在不同的功率密度（0.5、1.0、1.5和2.0 W/cm2）的激光照射下其溫度隨時間變化的曲線 （b）；γ-PGA/Cys@PPy NGs (0.5 mg/mL，OD808 = 1.84)在激光照射階段和移除激光冷卻階段的溫度與時間關系圖（c）；以及線性擬合冷卻時間與驅動溫度的自然對數的相反數（d），可獲知其熱傳導系數為94 s。

  利用皮下移植瘤模型評估了γ-PGA/Cys@PPy NGs的體內PA成像潛能（圖3），發(fā)現(xiàn)瘤內注射NGs后，腫瘤部位PA信號增強顯著，PA的信號值從0.081（注射前）增加到0.82（注射后），這表明此NGs具有良好的腫瘤PA成像性能。

圖3. 4T1荷瘤小鼠在瘤內注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL生理鹽水）前后的PA圖像和PA信號值。

  將4T1荷瘤裸鼠隨機分組，分為6組（每組n = 4）來評估γ-PGA/Cys@PPy NGs的熱放療功效。

• 對照組沒有任何處理（第1組）；

• 瘤內注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）沒有其它處理（第2組）；

• 瘤內注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）加RT（第3組）；

• 瘤內注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）并激光(1.0 W/cm2)照射5 min（第4組）；

• 瘤內注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）并先RT再PTT（第5組）；

• 瘤內注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）并先PTT再RT（第6組）。

  腫瘤體積每兩天監(jiān)測一次（圖4a）。顯然，第6組的腫瘤體積要比其他組的小很多。與之形成鮮明對比的是，第1、2組的腫瘤顯示了快速增長的趨勢。第3-5組的腫瘤也受到了明顯的抑制作用。這些結果表明對注射的γ-PGA/Cys@PPy NGs進行單獨的RT，單獨的PTT，先RT再PTT以及先PTT再RT都可以抑制腫瘤的生長，但是先PTT再RT的治療效果要更勝一籌。圖4b表明經不同方式處理后，荷瘤鼠的體重都未發(fā)生明顯的變化，同時也表明NGs對荷瘤鼠沒有毒副作用。小鼠存活率結果顯示，第2、4、5、6組在13天保持100％的生存率，第1、3組小鼠的平均壽命是8.25和11.75天（圖4c）。同時，TUNEL染色及定量數據分析顯示, 第1-3組只有相當少量的凋亡細胞，第4組與第5組分別為47.1% 和82.3%，第6組的細胞凋亡率最高為89.9%（圖4d）。結果證明PTT 的治療效果比 RT 更有效。此外, 利用PTT/RT的順序可達到最好的聯(lián)合治療效果。

圖4. 負荷4T1腫瘤小鼠相對腫瘤體積變化（a）, 體重變化（b） 和存活率（c）隨時間關系變化的曲線。分組如下：Group 1 (NS)、Group 2 (NGs)、Group 3 (NGs + RT)、Group 4 (NGs + PTT)、Group 5 (NGs + RT + PTT)、Group 6 (NGs + PTT + RT)。不同治療方法對腫瘤細胞凋亡率的定量分析結果（d）。

  該研究發(fā)展的NGs納米平臺可用于皮下移植瘤的診療應用，通過進一步對γ-PGA/Cys@PPy NGs納米平臺負載其它的影像或治療元素，或通過對其進行表面生物功能修飾，可使其獲得各種不同的診療應用。

  以上成果發(fā)表在Biomacromolecules（Biomacromolecules, Article ASAP DOI: 10.1021/acs.biomac.8b00184）。本文的第一作者為東華大學化學化工與生物工程學院碩士生周一偉，通訊作者為史向陽教授、以色列巴伊蘭大學Rachela Popovtzer教授和上海市第十人民醫(yī)院彭琛副研究員。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Facs.biomac.8b00184