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  癌癥是目前世界上造成人類死亡的主要原因之一，當(dāng)前化療依然是癌癥治療的主要方法。傳統(tǒng)的單藥化療選擇性差、效率低，對正常細(xì)胞也會造成損傷，而且會造成細(xì)胞的耐藥性。為了克服上述缺點(diǎn)，多藥化療的手段經(jīng)常被采用。常規(guī)的多藥化療僅涉及多種游離藥物，由于這些游離藥物給藥時間不同，具有交叉耐藥性和毒性，細(xì)胞攝取量降低，外排增加，因此也會導(dǎo)致治療失敗。因此，在選擇多藥化療時，應(yīng)該采用針對不同的機(jī)制起作用的藥物，這樣可以降低總的耐藥性并根除腫瘤。近來，大家集中于研究腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)的生長因子通路和腫瘤細(xì)胞DNA損傷信號通路之間的關(guān)系，這樣可以篩選出以不同機(jī)制抗腫瘤的兩種藥物-即表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑與化療藥物聯(lián)用，以達(dá)到更好的治療效果，同時減小副作用。作為最早研究的生長因子之一，表皮生長因子（EGF）可以與細(xì)胞表面EGF受體（EGFR，具有酪氨酸激酶（TK）活性）結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂。許多腫瘤中存在很高的EGFR表達(dá)，包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，結(jié)腸癌，胰腺癌，非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，腎癌，卵巢癌和膀胱癌，等等。因此，通過靶向EGFR來抑制細(xì)胞內(nèi)TK活性的小分子已被用于抗腫瘤治療。厄洛替尼（Erl）是一種被FDA批準(zhǔn)的EGFR抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，用Erl預(yù)處理腫瘤細(xì)胞可顯著協(xié)同DNA損傷劑-鹽酸阿霉素（Dox）的凋亡反應(yīng)。這是因?yàn)�，在大多�?shù)細(xì)胞中，Dox引起DNA損傷主要通過caspase-9介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并最終激活caspase-3導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，當(dāng)Erl在Dox至少4個小時之前處理細(xì)胞時，caspase-8通路會被激活，并且caspase-8也激活caspase-3，導(dǎo)致更多的細(xì)胞凋亡。另外，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Erl與Dox的給藥時間間隔為6小時時，可以實(shí)現(xiàn)最大化的聯(lián)合化療的協(xié)同效應(yīng)。但是，不同“游離”藥物具有不同的藥代動力學(xué)參數(shù)，這就限制了它們作為體內(nèi)化療藥物的充分使用。盡管科學(xué)家們設(shè)計了各種藥物遞送系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)Erl/Dox的協(xié)同效應(yīng)，然而，在這些藥物遞送體系中，Er1和Dox的釋放順序是不可控制的，或這兩種藥物的時間間隔控制是不精確的，這顯著降低了它們的協(xié)同治療功效。因此，內(nèi)源性刺激（比如腫瘤微環(huán)境的酸性，還原性等）和外源性刺激（溫度，光照，磁場等）應(yīng)該予以考慮，以精確控制釋放Erl和Dox，提高針對高EGFR表達(dá)的癌癥的治療效果。

  中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所張海元研究員課題組設(shè)計了基于功能性Au納米籠的Erl和Dox順序釋放的藥物遞送體系，以達(dá)到與光熱治療的協(xié)同治療。因?yàn)锳u納米籠（Au NCs）的多孔壁，中空內(nèi)腔結(jié)構(gòu)可以用來裝載各種藥物，而其近紅外區(qū)可調(diào)節(jié)的LSPR性質(zhì)可以使其在對應(yīng)的波長激發(fā)下，將吸收的光轉(zhuǎn)化為熱，達(dá)到光熱治療或光控制釋放藥物的效果。作者合成了LSPR位于808 nm的Au納米籠，在其表面包裹了不同的聚合物殼層，pH響應(yīng)的聚丙烯酸（pA）殼層和熱響應(yīng)的聚（N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺）（pN）殼層，分別記為pAAu和pNAu。然后，在不同的納米載體里分別裝載不同的藥物，Erl和Dox，分別記為pAAu-Erl和pNAu-Dox。對于pAAu，在pH降低時，PAA部分質(zhì)子化，導(dǎo)致聚合物殼層膨脹松散，釋放出Erl。對于pNAu，Au納米籠被808 nm NIR激光照射后，光會被Au納米籠吸收并轉(zhuǎn)換為熱，使Au納米籠表面溫度升高，使聚合物鏈?zhǔn)湛s，從而暴露出Au納米籠的孔隙，釋放出Dox，達(dá)到化療與光熱治療的聯(lián)合治療。當(dāng)光照結(jié)束后，聚合物鏈恢復(fù)到伸展構(gòu)型，終止釋放。作者把pAAu-Erl和pNAu-Dox通過靜脈注射同時注入小鼠體內(nèi)，由于腫瘤區(qū)血管滲漏比較嚴(yán)重、血管結(jié)構(gòu)完整性差，納米粒子可以通過增強(qiáng)的滲透和滯留作用（EPR）富集在腫瘤組織。pAAu-Erl在腫瘤酸性微環(huán)境（pH=5.5）條件下釋放出Erl。在6小時后，利用NIR光照射腫瘤組織，則可以釋放Dox。同時，為了驗(yàn)證Erl對EGFR的特異性，作者在不同的腫瘤細(xì)胞細(xì)胞中評估Erl和Dox的協(xié)同效應(yīng)：具有高EGFR表達(dá)的人鱗狀癌細(xì)胞（A431細(xì)胞）和低EGFR表達(dá)的人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7細(xì)胞）。結(jié)果表明，與單獨(dú)的Erl或Dox治療或兩種游離藥物的組合相比，本文設(shè)計的這種方法對MCF-7和A431腫瘤細(xì)胞均具有很強(qiáng)的殺傷，而且對A431細(xì)胞的殺傷比MCF-7細(xì)胞更強(qiáng)，這意味著高EGFR表達(dá)可能導(dǎo)致細(xì)胞對Dox的敏感性增加，最終導(dǎo)致更嚴(yán)重的細(xì)胞死亡。

  該設(shè)計能夠?qū)崿F(xiàn)獨(dú)立地控制釋放兩種藥物，可以精確的控制兩種藥物之間的時間間隔，并與光熱治療聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)化學(xué)光療法的最優(yōu)化。同時，也為聯(lián)合治療提供了一種新策略。

  以上成果發(fā)表在Biomaterials (Biomaterials 2019)上。中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所在讀博士生馮艷林為該論文的第一作者。這項(xiàng)工作主要得到了國家自然科學(xué)基金（21703232,21573216,21777152和21703016），中國科學(xué)院百人計劃，吉林省科技發(fā)展計劃（20160101304JC和20180520145JH），以及吉林省教育委員會“十三五”技術(shù)研究基金（JJKH20170543KJ）的資助。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119327