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  人們從未停止對大腦的探索。為什么人類可以思考？會有記憶？富有感情？這些讓人類區(qū)別于其他生物的本質問題一直困擾著我們，而我們對這些問題的認識還非常的粗淺。人類大腦中起到電生理功能的細胞被稱為神經元。他們的數目堪比銀河中的星星，異常的脆弱并且不可再生。如何從結構如此復雜，生理上又如此脆弱的大腦中觀察各個神經元的行為，是解決上述問題的先決條件。神經元主要擁有電行為。這些電行為的本質是帶電離子在神經元細胞膜內膜外的遷移。而我們用來檢測電信號的儀器由金屬這種電子導體構成。神經元與檢測儀器導電方式的不同會極大地增加接觸電阻，造成檢測信號的失真。上述種種要求使得我們需要擁有一種腦機接口來溝通有機的，柔軟的，離子導電的神經組織和無機的，堅硬的，電子導電的檢測設備。

  近日，哈佛大學鎖志剛教授團隊與浙江大學汪浩教授團隊合作報道凝膠腦機接口。他們使用聚乙二醇作為凝膠網絡，人工腦脊液作為凝膠基質，用以溝通神經元與金屬設備（圖1.a）。在神經元一側，離子根據神經元的行為進出細胞膜，引起了凝膠中電荷的變化。而電荷的變化在金屬一側產生感應，驅使電子移動，從而產生可被感應的電流。文章首先復現了經典的膜片鉗實驗（圖1.b,c）。凝膠電極采集到的信號和傳統(tǒng)方法在波形和頻率分布上都相對一致（圖1.d,e,f），證明了凝膠腦機接口的可行性。該文章進一步實現了自由移動的小鼠的在體電生理記錄，記錄到的睡眠與覺醒信號與之前的文獻一致。

圖1. a. 凝膠腦機接口的基本原理。b. 在膜片鉗實驗中使用凝膠記錄單個神經元細胞的電信號。c. 對應于圖b的實驗照片。d. 膜片鉗實驗記錄到的信號。e. 凝膠電極與傳統(tǒng)電極記錄到的信號的平均波形對比。f. 凝膠電極與傳統(tǒng)電極記錄到的信號的頻率分布對比。

  為比較生物相容性，文中將凝膠電極，神經生物學實驗中常用的鉑電極以及臨床中常用的銀電極植入小鼠腦的相同部位，在兩周后對該部位下方組織進行切片并免疫組化（圖2.a）。結果發(fā)現凝膠電極引發(fā)了最少的星膠細胞和小膠細胞（圖2.b-d），從而證明了聚乙二醇-人工腦脊液凝膠相對于鉑和銀，具有較好的生物相容性。

圖2. 生物相容性檢驗。a. 實驗方法說明。b. 腦在植入不同材料腦兩周后的組織切片，綠色顯示了小膠細胞，紅色顯示了星膠細胞。c. 膠質細胞在距離埋植部位不同深度區(qū)域內的數目。d. 膠質細胞在距離埋植部位不同深度區(qū)域內的熒光強度。

  光遺傳學方法是研究神經生物學的有力工具。文章中采用的凝膠作為一種透明材料，可以實現對光遺傳學所用光的傳導。文中實現了光電同傳的腦機接口（圖3.a,b）。光遺傳學所用的激光通過凝膠傳入到腦區(qū)，記錄到的電信號再從同一根凝膠傳出。在植入到控制小鼠恐懼的腦區(qū)后（圖3.c），通過凝膠對該腦區(qū)光刺激可以引起光遺傳小鼠的恐懼反應（圖3.d），并且記錄到由光脈沖引發(fā)的神經元規(guī)律性活動（圖3.e）。在植入到控制小鼠睡眠的腦區(qū)后（圖3.f），通過凝膠對該腦區(qū)光刺激可以將小鼠從睡眠中喚醒，通過通一根凝膠可以檢測在整個過程的腦區(qū)電生理活動變化（圖3.g-h）。

圖3. 光電同傳腦機接口。a. 電極裝置示意圖。b. 電極裝置照片以及植入后小鼠照片。c. 恐懼誘導實驗的電極植入部位。d. 恐懼誘導實驗小鼠恐懼時間統(tǒng)計。e. 光電同傳下，由光脈沖引發(fā)了神經元規(guī)律性興奮。f. 睡眠覺醒實驗的電極植入部位。g. 光電同傳下，通過激光刺激小鼠在睡眠中覺醒，并記錄下整個過程的信號。h. 對應于圖g的頻率強度圖。i. 對應于圖g的頻譜圖。

  為了解決電極在植入時需要高彈性模量以扎進腦區(qū)，而在植入后需要低彈性模量以擁有較好生物相容性的矛盾。該文章還提出了冰凍植入法。凝膠的組分大部分是水，文中先將凝膠冰凍以獲得高模量從而進行植入實驗。之后凝膠在鼠腦中的體溫下解凍，恢復到原有彈性模量以維持生物相容性。

  可以看出，凝膠接口在實現信號采集功能的同時，模擬了神經元化學上，物理上和電子上的生存環(huán)境。進而實現了更好的生物相容性，引發(fā)更少的免疫反應。由于凝膠的透明性，凝膠接口可以同時實現光遺傳學所需的光通路和電信號記錄所需的電通路。從而在一根電極中實現兩種功能，實現了刺激與記錄的重合，提高了光遺傳學的準確性，并且減少了所需電極數目從而減少了植入損傷。凝膠是傳統(tǒng)的載藥材料。這類腦機接口有望集導光，導電，藥物釋放于一體，同時實現多種功能。

  該文章發(fā)表于Extreme Mechanics Letters，題目為Neural interfaces by hydrogels。第一作者為哈佛大學工學院博士生盛昊，浙江大學醫(yī)學院博士生王曉萌以及西安交通大學醫(yī)學院博士生孔寧，通訊作者為哈佛大學鎖志剛教授以及浙江大學汪浩教授。

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235243161930046X?dgcid=author