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  二甲雙胍（metformin）作為治療2型糖尿病的一線藥物，在抗衰老、降血脂、保護(hù)心腦血管免疫調(diào)節(jié)等方面均展示一定的效用。最近，浙江大學(xué)高分子系金橋副教授和中科院化學(xué)所高明遠(yuǎn)研究員合作研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在抑制腫瘤基質(zhì)促進(jìn)胰腺癌靶向治療方面應(yīng)用潛力巨大。

  胰腺癌號(hào)稱(chēng)“癌中之王”，是預(yù)后最差的實(shí)體腫瘤，5年生成率不到5%。因?yàn)楸患せ畹囊认傩菭罴?xì)胞會(huì)分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，使胰腺腫瘤成為細(xì)胞外間質(zhì)最致密的實(shí)體瘤。因此，向胰腺癌腫瘤內(nèi)部遞送藥物異常困難，使化療效果變得極差。針對(duì)這一問(wèn)題，上述研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新地提出，聯(lián)合二甲雙胍實(shí)現(xiàn)靶向遞送胰腺癌化療藥物吉西他濱的新策略。

  他們首先通過(guò)細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過(guò)胰腺癌細(xì)胞的AMPK途徑，下調(diào)纖維化細(xì)胞因子TGF-β的表達(dá)，從而抑制胰腺星狀細(xì)胞的活性，使胰腺星狀細(xì)胞的基質(zhì)相關(guān)蛋白α-SMA和膠原的表達(dá)量大大降低，進(jìn)而有效抑制了腫瘤基質(zhì)的生成。接下來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，二甲雙胍具有在體內(nèi)下調(diào)腫瘤中的TGF-β、α-SMA和膠原表達(dá)，有效抑制腫瘤基質(zhì)生成的能力，這非常有利于改善胰腺癌化療藥物的有效遞送。

  利用上述發(fā)現(xiàn)，他們提出了通過(guò)二甲雙胍和吉西他濱先后給藥，以改善胰腺癌化療藥物吉西他濱的遞送效率的策略。同時(shí)，為了證實(shí)這一策略的有效性，他們圍繞吉西他濱設(shè)計(jì)合成了一個(gè)先進(jìn)的可視化靶向藥物遞送系統(tǒng)。在這個(gè)系統(tǒng)中，他們采用磁性納米顆粒作為吉西他濱的載體，也利用其磁共振成像對(duì)比度增強(qiáng)功能，來(lái)可視化監(jiān)控吉西他濱的有效遞送。同時(shí)，在顆粒表面耦聯(lián)了pH敏感插入肽（pHLIP），構(gòu)建了一個(gè)智能化的藥物遞送系統(tǒng)（GEM-MNP-pHLIP）。當(dāng)其在腫瘤組織中富集后，腫瘤組織的微酸環(huán)境會(huì)激活pH敏感插入肽pHLIP的腫瘤細(xì)胞靶向能力，實(shí)現(xiàn)GEM-MNP-pHLIP的腫瘤細(xì)胞靶向內(nèi)吞，進(jìn)而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖。

  荷瘤鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)二甲雙胍前期給藥后，吉西他濱納米藥物GEM-MNP-pHLIP在腫瘤中的滲透和滯留能力顯著增強(qiáng)，這可以通過(guò)磁性納米顆粒對(duì)腫瘤磁共振成像對(duì)比度的增強(qiáng)得到證實(shí)。而生物發(fā)光成像實(shí)驗(yàn)則清晰地展示了，上述聯(lián)合用藥策略及先進(jìn)的靶向藥物遞送對(duì)胰腺癌起到了顯著抑制作用。

  該研究不僅為胰腺癌治療提供了全新的思路，也進(jìn)一步拓寬了二甲雙胍的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. (2020, 142(10), 4944-4954）上，浙江大學(xué)高分子系金橋副教授和中科院化學(xué)所高明遠(yuǎn)研究員為本文通訊作者。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c00650