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  基于納米醫(yī)學(xué)的光動(dòng)力療法（PDT）在皮膚黑色素瘤的治療中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。目前多采用靜脈注射或瘤內(nèi)注射進(jìn)行給藥，前者為達(dá)到足夠的病灶部位濃度，往往要給予患者大量光敏劑，存在一定的安全隱患；后者會(huì)出現(xiàn)瘤內(nèi)分布不均勻及藥物全身泄漏等問題。此外，光動(dòng)力療法仍以局部或管腔治療為主，若想誘導(dǎo)全身抗腫瘤反應(yīng)，通常要進(jìn)行復(fù)雜的聚合物納米設(shè)計(jì)，或者與其他免疫手段聯(lián)用，這對(duì)其進(jìn)一步的產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用無(wú)疑是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

  日前，浙江大學(xué)高建青教授課題組基于之前合作課題及針對(duì)雄激素源性脫發(fā)治療微針方面的工作( (Nano Today 2021, 36, 101030-101045；ACS Nano 2021, 15, 8, 13759–13769)，將L-Ce6小分子自組裝無(wú)載體納米粒（L-Ce6 NAs）載入寡聚透明質(zhì)酸可溶微針中（L-Ce6 MNs），每片微針僅含有約3 μg的Ce6光敏劑，均富集于針尖處。L-Ce6 MNs經(jīng)激光照射后可通過釋放大量活性氧（ROS）高效消融原位腫瘤，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡（ICD），增加腫瘤免疫原性，所釋放的腫瘤相關(guān)抗原（DAMPs）可以促進(jìn)腫瘤引流淋巴結(jié)內(nèi)DC細(xì)胞的成熟，從而啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的全身免疫反應(yīng)，增加腫瘤組織中的殺傷性T細(xì)胞浸潤(rùn)量，抑制未給藥的遠(yuǎn)端腫瘤的生長(zhǎng)，最終延長(zhǎng)荷瘤鼠的生存率。

圖1  L-Ce6 MNs光動(dòng)力激活免疫療法用于原位及遠(yuǎn)端黑色素瘤的治療示意圖

  通過簡(jiǎn)單的兩步離心法制備得到L-Ce6 MNs，制備條件溫和且可控。該微針貼片大小約為1 cm²，上面均勻排布著225根微針。針體呈金字塔形，高約500 μm。其具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度，能夠刺入皮膚后快速溶解并釋放L-Ce6 NAs至皮膚深處，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤部位的高效精準(zhǔn)遞送。此外，研究結(jié)果表明，該微針貼片在室溫干燥條件下儲(chǔ)存一年后，其中裝載的納米粒仍能保持原有形態(tài)和功效，具有良好的穩(wěn)定性，體現(xiàn)了微針技術(shù)在納米藥物存儲(chǔ)遞送過程中的優(yōu)越性和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化潛力。

圖2  L-Ce6 MNs的表征：形態(tài)，機(jī)械強(qiáng)度，豬皮刺入能力，藥物釋放

圖3  L-Ce6 MNs在室溫干燥條件下存儲(chǔ)1年內(nèi)的納米粒形態(tài)

  細(xì)胞層面上，L-Ce6 NAs可被B16F10腫瘤細(xì)胞高效攝取，產(chǎn)生大量ROS，通過PDT誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并激活免疫原性死亡（ICD），具體表現(xiàn)為CRT細(xì)胞膜暴露量增加，HMGB-1由細(xì)胞核釋放至細(xì)胞質(zhì)中，并大量分泌ATP。

圖4  L-Ce6 NAs被B16F10腫瘤細(xì)胞高效攝取后光照產(chǎn)生ROS進(jìn)一步誘導(dǎo)ICD的發(fā)生

  在小鼠雙側(cè)B16F10黑色素瘤模型上，L-Ce6 MNs經(jīng)激光照射后可以有效消融原位腫瘤，延長(zhǎng)荷瘤鼠的生存率。有趣的是，在未添加免疫佐劑或與其他免疫療法聯(lián)合使用時(shí)，未給藥的遠(yuǎn)端腫瘤其生長(zhǎng)也得到了顯著抑制。

圖5  L-Ce6 MNs原位給藥后對(duì)小鼠雙側(cè)B16F10腫瘤的生長(zhǎng)均產(chǎn)生有效抑制

  綜上，該微針貼片具有以下優(yōu)點(diǎn)：

  1、本研究中納米藥物的設(shè)計(jì)及微針的制備方法均簡(jiǎn)單可控，涉及材料如Ce6、亞麻酸、寡聚透明質(zhì)酸鈉在醫(yī)藥領(lǐng)域均被廣泛應(yīng)用，具有較高的安全性。

  2、該微針貼片憑借微量的光敏劑，在不借助其他免疫治療手段的情況下有效激活了全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)端效應(yīng)，這與微針的快速精準(zhǔn)遞送、腫瘤細(xì)胞對(duì)納米粒的高效攝取、微針本身具有的機(jī)械佐劑性能以及微量光敏劑的免疫增效息息相關(guān)。

  3、該微針貼片無(wú)需冷鏈運(yùn)輸存儲(chǔ)，針尖富集高濃度納米粒的情況下能保持至少1年的穩(wěn)定性，具有較好的轉(zhuǎn)化前景。

  高建青教授團(tuán)隊(duì)在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域深耕多年，致力于透皮新制劑、皮膚急慢性創(chuàng)傷修復(fù)及雄激素源性脫發(fā)治療等相關(guān)的工作，已在國(guó)內(nèi)外發(fā)表透皮相關(guān)論文80余篇，建立透皮制劑相關(guān)校企研發(fā)中心兩個(gè)。本工作發(fā)表在ACS Nano上，也是課題組繼可溶微針治療雄激素源性脫發(fā)后對(duì)組內(nèi)微針平臺(tái)技術(shù)的又一拓展與應(yīng)用。論文的第一作者是浙江大學(xué)藥學(xué)院博士生邊瓊，共同第一作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院特聘副研究員黃領(lǐng)領(lǐng)，通訊作者為高建青教授。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c06225