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  抗藥性細(xì)菌感染是人類社會面臨的新的難題。近十幾年來，開發(fā)納米抗生素來治療抗藥性細(xì)菌感染的研究方興未艾，尺寸決定殺菌活性時有報道。仔細(xì)檢視這些研究，我們會發(fā)現(xiàn)很多納米材料的殺菌活性來自更廣泛的“生物毒性”，比如說激活氧自由基（ROS），釋放重金屬離子，增加憎水比表面積等等特性都會隨尺寸變小而增強。這些特性有利于殺菌，但也會損傷人體細(xì)胞。事實上，許多納米材料的生物或環(huán)境毒性已經(jīng)引起了廣泛的擔(dān)憂。殺死病菌不難，殺死病菌而不對人體自身或生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生不良后果是問題的關(guān)鍵。要想納米抗生素在抗藥性細(xì)菌感染的臨床治療上有所作為，我們應(yīng)當(dāng)把由于納米材料本身的尺寸對殺菌活性的幫助同因納米結(jié)構(gòu)產(chǎn)生或攜帶的生物毒性區(qū)別開來。唯有把二者的作用機理厘清，才有可能設(shè)計具有高度生物相容性的納米抗生素來選擇性的殺死細(xì)菌而不至于陷入殺敵八百， 自損一千的困境。

  德州理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院梁紅軍教授課題組在《Nature Communications》期刊上發(fā)表了題為 “Hydrophilic nanoparticles that kill bacteria while sparing mammalian cells reveal the antibiotic role of nanostructures” 的文章。為了厘清和解構(gòu)納米粒子的殺菌活性，該課題組設(shè)計合成了一系列具有類似結(jié)構(gòu)但是大小不同的親水納米粒子，它們的直徑從7到270納米不等（圖一）。這些粒子是微觀世界里的“毛球”：“球”的部分是具有高度化學(xué)惰性和生物相容性的二氧化硅納米粒子，而 “毛”的部分是長在二氧化硅納米粒子表面的具有同樣長短和接枝密度的親水高分子刷。與憎水或雙親高分子不同，親水高分子不會侵入憎水的細(xì)胞膜內(nèi)部制造孔隙而導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂。

圖一：具有類似結(jié)構(gòu)但是大小不同的親水納米粒子。（a）制備表面接枝聚 (4-乙烯基吡啶) 高分刷的親水納米粒子路線圖；（b-i）不同尺寸的二氧化硅納米粒子（b-g）以及表面接枝高分刷的二氧化硅納米粒子電鏡圖（標(biāo)尺：500納米）。

  抑菌，殺菌，抗凝血，以及細(xì)胞毒性的測量分析發(fā)現(xiàn)二氧化硅納米粒子本身或者親水高分子作為獨體既沒有殺菌活性，也對人體細(xì)胞沒有毒性。雖然二者合體成為親水納米粒子以后仍然保留了對人體細(xì)胞沒有毒性的特點, 這些親水納米粒子與細(xì)菌的相互作用發(fā)生了質(zhì)變而獲得了高效的殺菌活性， 包括殺滅臨床上常見的抗藥菌種。因納米結(jié)構(gòu)而獲得的殺菌活性隨納米粒子的尺寸而變化。直徑50納米左右是臨界尺寸：小于這個尺寸的親水納米粒子是高效抗生素， 而大于這個尺寸的親水納米粒子的殺菌活性會隨尺寸增大而急劇下降。

圖二：對人體細(xì)胞無害的親水納米粒子具有隨納米粒子尺寸而變化的破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的能力。對模型人體細(xì)胞（a）和細(xì)菌（b）脂質(zhì)體巨囊泡的熒光滲漏試驗以及活體細(xì)菌的熒光滲透檢測揭示所有尺寸的親水納米粒子均不會破壞人體細(xì)胞膜的連續(xù)性，但直徑小于50納米左右的親水納米粒子會破壞細(xì)菌細(xì)胞膜。掃描電鏡（d-g；l-n）和切面透射電鏡（h-k；o-q）對親水納米粒子與格氏陰性E. coli （d-k）和格氏陽性S. aureus（1-q）細(xì)菌相互作用的研究也證實了隨納米粒子尺寸而變化的選擇性破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的能力（紅，藍(lán)，黑箭頭分別標(biāo)識親水納米粒子，細(xì)菌細(xì)胞膜， 和細(xì)菌肽糖殼；掃描電鏡，掃描電鏡插圖，和透射電鏡的標(biāo)尺分別是5微米，500納米，和200納米）。

  熒光探針，掃描電鏡，以及透射電鏡的研究揭開了親水納米粒子的殺菌原理（圖二）。雖然人體細(xì)胞可以吞噬親水納米粒子，它們不影響人體細(xì)胞的正常生長。細(xì)菌則不同。直徑小于50納米左右的親水納米粒子會完全破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，而大于這個尺寸的親水納米粒子雖然也吸附在細(xì)菌表面，它們不會破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的連續(xù)性。這些觀測表明親水納米粒子是否影響活細(xì)胞的正常生長取決于它們是否會破壞細(xì)胞膜的連續(xù)性，而是否會破壞細(xì)胞膜的連續(xù)性又取決于納米粒子的尺寸和細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)。

圖三：親水納米粒子在細(xì)菌細(xì)胞膜表面穿孔的能力取決于納米粒子的尺寸。（a）基于同步輻射小角x-光散射的傅立葉重建電子云密度分布圖清楚地揭示了模型細(xì)菌細(xì)胞膜與親水納米粒子相互作用后重組的微結(jié)構(gòu)在二維膜面上是六方密堆積的蜂窩型孔隙結(jié)構(gòu)（a）。（b）沿晶胞軸方向的一維電子云密度分布圖進(jìn)一步幫助重建了脂質(zhì)體分子與高分子刷在膜面上的相互作用和重組裝。隨著親水納米粒子的直徑增加，單個親水納米粒子的高分子刷束可以在細(xì)菌細(xì)胞膜表面穿一個（c）或多個（d）微孔。當(dāng)親水納米粒子的直徑超過～50納米的臨界尺寸以后，納米粒子表面近似平面，上面均勻分布的高分子刷鏈不再會在細(xì)菌細(xì)胞膜表面穿孔， 而是跟單鏈高分子一樣會誘導(dǎo)模型細(xì)菌細(xì)胞膜形成雙連續(xù)的立方膜結(jié)構(gòu) （e）。

  人體細(xì)胞與細(xì)菌細(xì)胞膜在結(jié)構(gòu)上的一個顯著區(qū)別是細(xì)菌細(xì)胞膜含有豐富的負(fù)曲率脂質(zhì)體，而人體細(xì)胞膜主要由零曲率脂質(zhì)體組成。同步輻射小角x-光散射清楚地揭示了模擬人體細(xì)胞和細(xì)菌的脂質(zhì)體囊泡與不同尺寸的親水納米粒子相互作用后重組的不同微結(jié)構(gòu)：人體細(xì)胞膜可以包裹和吞噬整個親水納米粒子，但細(xì)胞膜的連續(xù)性沒有損壞；細(xì)菌細(xì)胞膜則不同（圖三）。它們豐富的負(fù)曲率脂質(zhì)體幫助克服了細(xì)胞膜局部彎曲所需要的能量而形成馬鞍形的膜面環(huán)繞在單束高分子刷鏈周圍。這種細(xì)胞膜的拓?fù)湫巫兂煽讈戆鼏问叻肿铀㈡湺皇钦麄�親水納米粒子優(yōu)化了高分子刷與細(xì)胞膜的相互作用而極大的降低了體系的自由能。人體細(xì)胞膜作不到這一點，因為局部彎曲主要由零曲率脂質(zhì)體組成的細(xì)胞膜而形成馬鞍形的膜面所需要的能量太大。需要指出的是，高分子刷能否在細(xì)菌細(xì)胞膜表面穿孔取決于二氧化硅納米粒子的大小和高分子刷的鏈長，二者共同決定實驗上觀測到的50納米左右的臨界尺寸，因為只有在曲面上接枝的高分子刷才有可能在超過一定刷鏈高度以后獲得足夠的柔順性而成束，這些不均勻分布而成束的高分子刷鏈才會在細(xì)菌細(xì)胞膜表面穿孔。大于這個臨界尺寸，納米粒子表面近似平面，均勻分布的高分子刷鏈不會在細(xì)菌細(xì)胞膜表面穿孔，實驗發(fā)現(xiàn)它們跟單鏈高分子一樣會誘導(dǎo)模型細(xì)菌細(xì)胞膜形成雙連續(xù)的立方膜結(jié)構(gòu)。

  這項研究得到了兩個主要發(fā)現(xiàn)。第一個發(fā)現(xiàn)是不需要依賴有生物毒性的材料來開發(fā)納米抗生素。無毒無殺菌活性的親水高分子鏈接枝到無毒無殺菌活性的納米粒子表面形成高分子刷以后保留了對人體細(xì)胞無害的特點，但是刷狀高分子與細(xì)菌的相互作用相比單鏈高分子與細(xì)菌的相互作用發(fā)生了根本的變化， 其結(jié)果是親水納米粒子可以轉(zhuǎn)變成高效抗生素。這種質(zhì)變源于細(xì)菌細(xì)胞膜里獨有的大量負(fù)曲率脂質(zhì)體，它們幫助刷狀高分子在細(xì)菌細(xì)胞膜表面穿孔。人體細(xì)胞膜主要由零曲率脂質(zhì)體組成，類似的細(xì)胞膜拓?fù)湫巫兂煽姿枘芰刻蠖豢赡馨l(fā)生；第二個發(fā)現(xiàn)是納米粒子的尺寸影響了刷狀高分子與細(xì)菌的相互作用模式。只有在臨界尺寸以下的，高曲率的納米粒子表面接枝的高分子刷才有可能形成非均勻分布的高分子刷束在細(xì)菌細(xì)胞膜表面穿孔。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)無生物和環(huán)境毒性的納米抗生素提供了新的思路。

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27193-9#article-info