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華南理工大學(xué)王輝團(tuán)隊(duì) Nano Lett.：淀粉樣變新材料多方面治療阿爾茲海默癥
2024-10-09  來源：高分子科技

  阿爾茨海默病（AD）是一種逐漸進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，與大腦中的異常蛋白質(zhì)沉積（特別是β-淀粉樣蛋白，簡(jiǎn)稱Aβ斑塊）以及金屬離子（如銅、鋅等）的失衡有著密切的關(guān)聯(lián)。這些異常變化導(dǎo)致大腦神經(jīng)元功能受損，進(jìn)而引發(fā)記憶力減退、認(rèn)知功能下降、行為異常等一系列癥狀。目前，阿爾茨海默病的治療難度較大，主要依靠藥物、非藥物治療及生活方式調(diào)整等綜合手段來緩解癥狀、延緩病情進(jìn)展。然而，由于早期診斷困難、社會(huì)認(rèn)知不足以及治療方法有限等因素，該疾病的治療現(xiàn)狀仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。


  針對(duì)AD治療中存在的挑戰(zhàn)，特別是與大腦中異常蛋白質(zhì)沉積（Aβ斑塊）及金屬離子失衡相關(guān)的問題，華南理工大學(xué)王輝與華東師范大學(xué)程義云教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)了一種基于8-羥基喹啉（8-HQ）的聚合物DHQ。該聚合物旨在通過遞送一種關(guān)鍵的抗氧化酶——超氧化物歧化酶（SOD），來有效對(duì)抗Aβ聚集介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，從而減緩AD的病情進(jìn)展。DHQ展現(xiàn)出了卓越的蛋白質(zhì)遞送能力，它能夠高效地將SOD精準(zhǔn)地遞送到目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)。作為出色的蛋白質(zhì)遞送載體，DHQ在遞送過程中不僅確保了貨物蛋白的穩(wěn)定性和完整性，還避免了對(duì)其生物功能的任何損傷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)DHQ成功將SOD遞送入細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS）水平顯著降低，這有助于減輕氧化應(yīng)激，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受Aβ聚集介導(dǎo)的損害。


圖1. DHQ對(duì)蛋白GFP以及抗氧化酶SOD的胞內(nèi)遞送。


  此外，該聚合物在納摩爾濃度下能有效抑制三種與纖維化相關(guān)的蛋白質(zhì)的纖維化：β-乳球蛋白（BLG）、胰島素和Aβ1-40。其中著重研究了DHQ對(duì)Aβ1-40肽纖維化的影響（圖2）。結(jié)果表明金屬離子加速了纖維化過程，但無(wú)論金屬離子是否存在，DHQ都阻止了Aβ的纖維化進(jìn)程，保持了Aβ的球形形態(tài)。進(jìn)一步地，DHQ在濃度低至40 nM時(shí)即可有效抑制胰島素纖維化。圓二色性（CD）分析表明，在高溫孵育后，胰島素的二級(jí)結(jié)構(gòu)被破壞并變性，而在相同條件下，加入DHQ后胰島素的二級(jí)結(jié)構(gòu)得以保持。這些結(jié)果共同表明，DHQ可以有效抑制蛋白質(zhì)的纖維化過程。


圖2. DHQ 對(duì) Aβ1-40 和胰島素淀粉樣變性的抑制作用。


  PC12細(xì)胞可分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，且對(duì)各種神經(jīng)毒性物質(zhì)敏感且易受損，便于研究阿爾茨海默。AD）的病理過程。他們將5% RBITC標(biāo)記與非標(biāo)記Aβ1-40混合制備可視化纖維聚集體，可從圖3看出，DHQ組中未出現(xiàn)明顯紅色纖維聚集體。Aβ沉積可觸發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生ROS，損害細(xì)胞正常生理功能并誘導(dǎo)凋亡。圖3表明，Aβ1-40增加了PC12細(xì)胞內(nèi)ROS水平，而DHQ或SOD處理均能降低ROS水平，且DHQ/SOD復(fù)合物效率最高，其ROS水平與正常生長(zhǎng)細(xì)胞組相當(dāng)。


圖3.DHQ/SOD 對(duì) PC12 細(xì)胞 Aβ 淀粉樣變性抑制作用的體外研究。


  鑒于Aβ、ROS和細(xì)胞毒性關(guān)系密切，DHQ遞送SOD有望協(xié)同增強(qiáng)淀粉樣相關(guān)疾病的治療效果，為治療與淀粉樣變性相關(guān)的疾病提供了一種多方面的策略。


  以上成果近期以“A Hydroxyquinoline Polymer with Excellent Amyloidosis Inhibition and Protein Delivery Ability to Combat Amyloid-β-Mediated Neurotoxicity”為題發(fā)表在《Nano Letters》上。文章第一作者為華南理工大學(xué)前沿軟物質(zhì)學(xué)院博士生陳樂，通訊作者為華南理工大學(xué)王輝副教授以及華東師范大學(xué)程義云教授。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.4c03275


  下載：A Hydroxyquinoline Polymer with Excellent Amyloidosis Inhibition and Protein Delivery Ability to Combat Amyloid-β-Mediated Neurotoxicity

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（責(zé)任編輯：xu）
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