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浙江大學(xué)陳圣福、白宏震和何奕團(tuán)隊(duì) Adv.Mater.: 整合了臨近納米藥物的腫瘤間質(zhì)凝膠液化與雙條件GD2靶向的精準(zhǔn)安全化療
2023-09-08  來(lái)源：高分子科技

  納米藥物面臨的關(guān)鍵難題是如何突破由多重“生物-化學(xué)-物理”因素交織的體內(nèi)屏障，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)安全的靶向治療。該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)血漿蛋白質(zhì)表面樣納米藥物p(EK-co-C-SPA-ss-Dox),實(shí)現(xiàn)了單一納米系統(tǒng)跨越所有遞送屏障并具有主動(dòng)靶向能力的整合。特別是揭示了兩種關(guān)鍵機(jī)制：兩性離子p（EK）殼層對(duì)臨近凝膠化水分子的液化克服多糖凝膠填充腫瘤間質(zhì)中的擴(kuò)散屏障，以及負(fù)電荷偏置兩性離子納米藥物殼層觸發(fā)的對(duì)GD2過(guò)表達(dá)實(shí)體瘤的pH靶向。



  浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院陳圣福、何奕團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)化學(xué)系白宏震團(tuán)隊(duì)合作設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)了血漿蛋白表面樣納米藥物p（EK-co-C-SPA-ss-Dox）（圖2），以此解決納米藥物的血液相容性、躲避免疫與腎清除、腫瘤周?chē)患、在多糖凝膠腫瘤間質(zhì)中的快速擴(kuò)散、精準(zhǔn)主動(dòng)靶向、內(nèi)化與適時(shí)藥物釋放能力，以及遞送材料在健康臟器正常代謝的整合。特別是發(fā)現(xiàn)了兩性離子納米藥物腫瘤間質(zhì)中的液化快速擴(kuò)散機(jī)理和聚乙二醇（PEG）保護(hù)納米藥物層促進(jìn)腫瘤間質(zhì)凝膠化問(wèn)題，以及構(gòu)建了針對(duì)腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)GD2與pH敏感雙重條件的精準(zhǔn)主動(dòng)靶向和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)化的方法。 


圖1 血漿蛋白質(zhì)表面樣納米藥物p（EK-co-C-SPA-ss-Dox）的設(shè)計(jì)及其跨越所有屏障以實(shí)現(xiàn)腫瘤中比在正常組織中更高生物分布的機(jī)理，以及其關(guān)鍵性質(zhì)。


  通過(guò)臨近兩性離子納米藥物凝膠化水分子液化的加速滲透是由于腫瘤細(xì)胞間質(zhì)多糖氫鍵水合凝膠與兩性離子層離子水合方式不同所導(dǎo)致的。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)測(cè)定水分子的T2弛豫時(shí)間變化證實(shí)了這一機(jī)制，并通過(guò)模擬腫瘤細(xì)胞間質(zhì)，多腫瘤細(xì)胞球和離體腫瘤的中的擴(kuò)散，顯示表觀擴(kuò)散系數(shù)比等粒徑的PEG保護(hù)的阿霉素脂質(zhì)體Doxil® 5倍以上，且說(shuō)明了PEG保護(hù)納米藥物在腫瘤細(xì)胞間質(zhì)加劇凝膠化是抑制其擴(kuò)散滲透的主要原因（圖2）。分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示，兩性離子多肽與磷酸膽堿磷脂層存在電荷對(duì)間的弱吸引，使得兩性離子納米藥物更易接近細(xì)胞表面，進(jìn)一步促進(jìn)向腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。 


圖2 p（EK-co-C-SPA-ss-Dox）納米藥物通過(guò)液化其臨近腫瘤間質(zhì)多糖凝膠化水分子加速滲透。


  另一方面，結(jié)合該納米藥物的負(fù)電荷偏置兩性離子殼層與腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的GD2及低pH特性構(gòu)建的主動(dòng)靶向能力，進(jìn)一步加強(qiáng)了藥物在腫瘤的富集，顯示比anti-GD2抗體具有更高的腫瘤特異性靶向能力（圖3）。由此，不僅提高了藥物在腫瘤中的分布，同時(shí)確保藥物對(duì)正常組織的影響最小化，顯著增加了藥物的安全性，使藥物劑量安全窗口達(dá)到阿霉素脂質(zhì)體Doxil®的3倍以上，并高效抑制了腫瘤生長(zhǎng)。 


圖3 p（EK-co-C-SPA-ss-Dox）納米藥物的精準(zhǔn)腫瘤富集和雙條件腫瘤細(xì)胞靶向。


  這項(xiàng)研究工作演示了通過(guò)單一納米藥物系統(tǒng)克服遞送過(guò)程中跨越“生物-化學(xué)-物理”因素交織的多重屏障的方法，系統(tǒng)研究了從血液相容性到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放各步驟，為基于納米藥物載體的高精準(zhǔn)安全腫瘤靶向化療奠定了基礎(chǔ)。該工作以“Integrating liquification of the gelated tumor interstitium around nanomedicines with biconditional GD2-targeting for precise and safe chemotherapy”為題發(fā)表在《Adv. Mater.》上（Adv. Mater 2023, 202304594）。文章第一作者是浙江大學(xué)博士后薛偉利博士。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委的支持。


  該工作是團(tuán)隊(duì)基于兩性離子殼層保護(hù)腫瘤靶向納米藥物相關(guān)研究的最新進(jìn)展之一。納米藥物面對(duì)“生物-化學(xué)-物理”因素交織的多重屏障，都因?yàn)閭(gè)別屏障的無(wú)法克服導(dǎo)致了缺乏腫瘤靶向能力。為此團(tuán)隊(duì)避開(kāi)了規(guī)；a(chǎn)較困難的基于細(xì)胞（/細(xì)菌）膜遞送方法，發(fā)展了基于模塊化合成的模擬血漿蛋白質(zhì)表面的納米藥物遞送系統(tǒng)，系統(tǒng)探索了納米藥物各“化學(xué)與物理”因素對(duì)腫瘤靶向的影響，揭示了構(gòu)建精準(zhǔn)靶向的模擬血漿蛋白質(zhì)表面納米藥物的重要信息。在過(guò)去的兩年中，團(tuán)隊(duì)制備了約10納米的模擬蛋白質(zhì)靶向分子，探索了仿蛋白質(zhì)靶向分子的構(gòu)建和對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制能力（Acta Biomaterialia, 2022, 148, 61， ACS Appl. Nano Mater.2023, 6,6940）；探索了通過(guò)加速血漿蛋白質(zhì)表面樣納米藥物的腫瘤細(xì)胞內(nèi)化與延遲血液循環(huán)時(shí)間的提高靶向能力（ACS applied materials & interfaces, 2020, 12,46639），以及對(duì)具有相同蛋白質(zhì)表面樣結(jié)構(gòu)的納米藥物的粒徑（ACS Applied Nano Materials 2022，5, 9344）和穩(wěn)定性調(diào)控（ACS Applied Nano Materials 2022，5,16942）對(duì)腫瘤靶向和生長(zhǎng)抑制能力的影響。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202304594

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