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  近日，南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系胡勇教授課題組和南京大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院高分子化學(xué)專業(yè)蔣錫群教授課題組應(yīng)邀撰寫了題為“Recent Advances in Nanostrategies Capable of Overcoming Biological Barriers for Tumor Management”的綜述性文章，系統(tǒng)性探討了輔助納米藥物載體逐級(jí)克服生理性/癌癥病理性屏障的策略。該綜述于10月30日在線發(fā)表于Wiley旗下材料學(xué)專業(yè)期刊Advanced Materials （DOI：10.1002/adma.201904337）。胡勇教授和蔣錫群教授為本文的共同通訊作者，現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院2015屆的霍達(dá)博士為本文的第一作者。

  本文主要聚焦納米藥物從接觸腫瘤組織開始至富集于癌細(xì)胞內(nèi)與特定靶點(diǎn)所作用的全過程中所可能遭遇的生理性/病理性屏障以及近年來所發(fā)展的應(yīng)對(duì)策略。從組織和細(xì)胞兩個(gè)層面分別討論了納米藥物需要克服的生理屏障。

組織層面潛在屏障

1. 腫瘤代謝廢物積累造成的高間質(zhì)壓力

后果：高壓力微環(huán)境抑制了納米材料向腫瘤深層滲透

解決策略：

• 促進(jìn)腫瘤血管正常化，促進(jìn)代謝廢物清除

• 引入形態(tài)可變性納米載體 （腫瘤觸發(fā)尺寸坍縮 versus 集束炸彈型納米載體）

• 以生物質(zhì)作為載體，利用其天然靶向性克服間質(zhì)壓力

2. 癌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致的固體壓力

后果：形成物理性屏障抑制納米材料的瘤內(nèi)輸運(yùn)

解決策略：

• 抗細(xì)胞間質(zhì)治療-化療序貫治療

• 透明質(zhì)酸酶/膠原酶與化療藥物共同遞送，程序性釋放

3. 乏氧性腫瘤微環(huán)境

后果：顯著削弱光動(dòng)力治療/放射線等氧依賴型療法對(duì)于癌細(xì)胞殺傷

解決策略：

• 化療/光動(dòng)力治療/射線增敏劑與氧氣的共同遞送

• 以腫瘤代謝廢物為原料原位制造氧氣緩解乏氧

• 抑制癌細(xì)胞經(jīng)由氧化磷酸化的氧消耗

• 乏氧微環(huán)境激活型化療藥物

4. 藥物載體激勵(lì)源低組織穿透

后果：納米藥物無法被充分激發(fā)，顯著影響藥效

解決策略：

• 利用化學(xué)發(fā)光/切倫科夫輻射從瘤內(nèi)激活納米載體

• 以X射線為光動(dòng)力治療的激勵(lì)源

• 采用微波輻射引發(fā)深層組織熱療

細(xì)胞層面潛在屏障

1. 內(nèi)吞障礙

后果：納米材料被排除于細(xì)胞外，釋放的藥物無法作用與預(yù)定靶點(diǎn)

解決策略：

• 主動(dòng)調(diào)控蛋白冠效應(yīng)，構(gòu)建細(xì)胞內(nèi)吞有利型蛋白冠

• 調(diào)控納米載體結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)材料-細(xì)胞膜結(jié)合力

2. 溶酶體逃逸

后果：載體內(nèi)負(fù)載蛋白/小分子藥物被降解或材料經(jīng)由溶酶體介導(dǎo)的外排而清除

解決策略：

• 引入溶酶體膜穿透性配體

• 引入局部電荷促進(jìn)納米材料穿膜

• 借鑒病毒溶酶體逃逸思路

3. 細(xì)胞內(nèi)短滯留期

后果：載體在藥物釋放前被細(xì)胞所清除

解決策略：

• 經(jīng)由癌細(xì)胞高表達(dá)酶促進(jìn)載體在細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)自組裝，增大尺寸

• 載體與細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器產(chǎn)生正交反應(yīng)

• 載體形態(tài)由各向同性轉(zhuǎn)為各向異性，抑制外排

4. 凋亡抗性

后果：誘導(dǎo)程序性死亡為主的納米藥物藥效被抑制

解決策略：誘導(dǎo)非凋亡型死亡如鐵死亡，程序性壞死及自噬等

5. 多藥耐藥性

后果：細(xì)胞胞漿內(nèi)藥物濃度顯著低于致死劑量

解決策略：

• 引入siRNA或小分子藥物外排泵抑制劑協(xié)同化療

• 耗竭細(xì)胞內(nèi)ATP，抑制藥物外排泵工作

• 在特定細(xì)胞器實(shí)現(xiàn)藥物釋放

  該論文系統(tǒng)的討論了納米藥物從到達(dá)腫瘤組織開始至在細(xì)胞內(nèi)成功發(fā)揮藥效過程中可能遭遇的屏障及相應(yīng)的對(duì)策。目前對(duì)于這些屏障對(duì)于納米載體發(fā)揮藥效的抑制效果尚無定論，依據(jù)腫瘤發(fā)病部位以及病變進(jìn)程的差異，每一種生理學(xué)/病理學(xué)屏障均可能扮演關(guān)鍵性角色。如無實(shí)體形態(tài)的血液系統(tǒng)癌癥更應(yīng)當(dāng)關(guān)注納米載體對(duì)于癌變細(xì)胞的識(shí)別能力，而對(duì)于應(yīng)用于胰腺癌治療的納米載體而言，其克服腫瘤間質(zhì)的能力尤為重要。依靠現(xiàn)有技術(shù)，尚無法在合理成本范圍內(nèi)開發(fā)能夠克服前述所有屏障的納米藥物，因此，因病制宜的構(gòu)建個(gè)性化納米載體是未來納米藥物走向臨床需要遵循的一個(gè)原則。同時(shí)，目前針對(duì)癌癥疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)的屏障效應(yīng)所設(shè)計(jì)的藥物載體也為具有相似病理學(xué)特點(diǎn)如炎癥，感染等疾病的治療提供了參考。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.201904337