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  真菌性角膜炎是常見的眼科致盲性疾病，在發(fā)展中國家尤為嚴重，每年有數(shù)百萬患者因此失明。常見的致病菌包括鐮刀菌、曲霉菌和念珠菌，往往伴隨著嚴重的感染和炎癥，導(dǎo)致角膜渾濁、疼痛、前房積膿甚至角膜移植等嚴重后果。當(dāng)前臨床上主要以納他霉素、兩性霉素B等局部抗真菌藥來進行治療，但是商品化藥物缺乏，治療效果有限，往往需要頻繁給藥而導(dǎo)致病人的依從性不佳并產(chǎn)生耐藥性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，真菌細胞壁多糖，例如β-葡聚糖，對真菌的耐藥性起到重要作用。尤其是真菌形成生物膜之后，基質(zhì)中的胞外多糖近一步增強真菌對抗真菌劑的抵抗能力，比如相關(guān)報道白色念珠菌生物膜相對于游離的真菌，對臨床抗真菌藥物兩性霉素B的耐藥性提高了接近1000倍。因此，針對真菌胞外多糖這個靶點，可以指導(dǎo)抗真菌藥物的開發(fā)和研究。

  金屬基抗感染劑因其高效和多靶點抗菌活性而引起了廣泛關(guān)注，如蛋白質(zhì)功能干擾、活性氧（ROS）的產(chǎn)生、干擾營養(yǎng)同化等。雖然許多金屬具有很強的抗真菌作用，但它們的毒性仍然不容忽視，需要謹慎選擇。鎵(Ⅲ)(Ga(Ⅲ))具有與Fe幾乎相同的離子半徑，可以作為模仿Fe的“特洛伊木馬”，但由于三價的Ga無法在細胞中被還原，而無法取代鐵的功能性地作用。注射用硝酸鎵 (Ga (NO₃)₃) 已獲得 FDA 批準，可用于治療惡性腫瘤的高鈣血癥，在治療劑量下幾乎沒有不良反應(yīng)。基于 Ga治療藥物還通過破壞鐵代謝顯示出廣譜抗細菌活性，但對于鎵的抗真菌活性特別是在動物模型的層面上，還是有限的報道。同時，單獨使用Ga離子也會遇到真菌壁和真菌生物膜中多糖的障礙，降低其抗真菌效率。因此，通過合理的設(shè)計胞外多糖降解策略和Ga離子共遞送系統(tǒng)在治療真菌性角膜炎方面具有非�？捎^的潛力。

  為此，浙江大學(xué)周民研究員團隊聯(lián)合浙大二院眼科中心、浙江大學(xué)眼科醫(yī)院姚克教授團隊在材料領(lǐng)域頂級期刊《Advanced Materials》（IF=32.068）在線發(fā)表題為以“Visualized Gallium/Lyticase-Integrated Antifungal Strategy for Fungal Keratitis Treatment”的研究論文。該課題報道了一種可視化鎵/溶壁酶整合策略用于真菌性角膜炎治療。該策略設(shè)計的抗菌劑首先通過介孔硅載體將具有內(nèi)切葡聚糖酶和蛋白酶活性的溶壁酶高效負載在其內(nèi)部，隨后通過多巴胺將鎵離子螯合在其表面形成涂層，從而實現(xiàn)溶壁酶/鎵的整合(MLPGa)。實驗結(jié)果顯示，該策略可以有效的降解白色念珠菌細胞壁和生物膜基質(zhì)中的胞外多糖，例如β-葡聚糖，從而促進鎵離子的滲透殺菌作用，有效的去除游離的白色念珠菌和成熟的生物膜。通過近一步的機理分析發(fā)現(xiàn)，MLPGa的潛在抗真菌的途徑涉及活性氧的產(chǎn)生、干擾包括抗氧化，胞外多糖相關(guān)，鐵離子利用，真菌生長發(fā)育以及毒力因子在內(nèi)的基因和代謝過程。同時，利用多巴胺和鎵離子螯合產(chǎn)生的強烈拉曼光譜信號，可以對鎵離子的釋放過程進行拉曼影像可視化觀察。體外優(yōu)化的基礎(chǔ)上，白色念珠菌感染的小鼠真菌性角膜炎模型中，通過拉曼/光聲雙模態(tài)影像可視化下，表明MLPGa可以在小鼠感染角膜病灶滯留，持續(xù)釋放出鎵離子與溶壁酶。在同等的給藥劑量和頻率下，MLPGa取得了比臨床抗真菌劑兩性霉素B更佳的治療效果。通過系統(tǒng)、全面的眼部以及全身安全性評價，研究結(jié)果表明MLPGa具有很好的生物相容性，并未產(chǎn)生全身以及眼局部的毒性。總的來說，本研究提供了具有轉(zhuǎn)化前景的可視化鎵/溶壁酶整合策略來治療目前臨床上難治性的真菌性角膜炎問題。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202206437